淋巴結(jié)清掃數(shù)量對(duì)pN0期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響

王芳 楊建美 陳建廣 陳少平 王俊

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人們健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。然而，許多患者在首次確診時(shí)就處于進(jìn)展期，這些患者中，大約只有25%～30%有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)[2]。肺段切除合并縱隔淋巴結(jié)清掃是早期非小細(xì)胞肺癌(Non small cell lung cancer,NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。準(zhǔn)確的病理淋巴結(jié)分期，可以有效判斷患者預(yù)后，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好[3]。大約44%的病理淋巴結(jié)陰性的(pN0)NSCLC患者會(huì)在術(shù)后5年內(nèi)死亡。這意味著對(duì)于pN0期NSCLC患者，可能存在淋巴結(jié)清掃范圍過(guò)于保守的問(wèn)題[4]。pN0患者在行根治術(shù)時(shí)，需要清掃多少淋巴結(jié)才能提高療效，目前無(wú)統(tǒng)一規(guī)范[5]。近年來(lái)的指南中都開始強(qiáng)調(diào)切除足夠數(shù)量的淋巴結(jié)。然而，在肺癌中，關(guān)于充分淋巴結(jié)清掃的最小淋巴結(jié)數(shù)目并沒有明確的定義。在本研究中，我們通過(guò)回顧性分析，旨在確定pN0期NSCLC患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目的預(yù)后價(jià)值，以期確定最佳的淋巴結(jié)清掃數(shù)目。

資料與方法

一、一般資料

選擇2006年1月至2013年7月本院腫瘤科收治的536例pN0期NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡介于30～80歲。(2)首次確診并手術(shù)。(3)均接受根治性切除和縱隔淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在其他系統(tǒng)的惡性腫瘤。(2)只接受了楔形切除或節(jié)段切除或僅接受探查手術(shù)。(3)T4期患者。(4)臨床資料不完整。全組患者中，女性221人(41.2%)，男性315人(58.8%)。年齡36～82歲，中位年齡67歲。ⅠA期158例(包括T1aN0M0、T1bN0M0)，IB期103例(T2aN0M0)，ⅡA期122例(T2bN0M0)，ⅡB期153例(T3N0M0)；腫瘤部位左上葉99例，左下葉135例，右上葉112例，右中葉64例，右下葉126例。研究方案經(jīng)我院研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由于本研究的回溯性，免除了對(duì)患者個(gè)人書面知情同意的要求。

二、臨床資料收集

通過(guò)病案管理系統(tǒng)收集患者的人口學(xué)信息及臨床資料，包括患者年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期。腫瘤浸潤(rùn)深度和區(qū)域淋巴結(jié)狀況按國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)于2010年提出的第七版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分類。淋巴結(jié)揀獲方法:手術(shù)醫(yī)生分揀切除組織淋巴結(jié)并標(biāo)記,病理醫(yī)生二次篩選標(biāo)本遺漏的淋巴結(jié)。所有揀獲淋巴結(jié)由2名病理科醫(yī)生確認(rèn)并進(jìn)行診斷分析。

三、隨訪

所有患者都通過(guò)門診或電話隨訪，前2年每3個(gè)月復(fù)查一次，后3年每6個(gè)月復(fù)查一次，以后每年復(fù)查1次。總生存期(Overall survival,OS)定義為從手術(shù)日期到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。隨訪主要目的是確定淋巴結(jié)清除量對(duì)pN0非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響，其次為臨床病理資料與患者的OS之間的關(guān)系。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS19.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)比較分類變量之間的差異，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)和趨勢(shì)檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank檢驗(yàn)比較生存率差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行多因素分析。用受試者工作特征曲線(ROC)分析淋巴結(jié)清掃數(shù)目預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。采用Logistic回歸模型分析淋巴結(jié)清掃數(shù)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)進(jìn)行。P值<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、人口學(xué)和臨床病理特征

所有患者的淋巴結(jié)清掃總數(shù)為7689個(gè)。檢查淋巴結(jié)數(shù)中位數(shù)為14.6個(gè)(1～30個(gè))。按淋巴結(jié)清掃數(shù)目分為3組：0～11組172例(32.1%)，12～16組201例(37.5%)，≥17組163例(30.4%)。不同淋巴結(jié)切除組患者在年齡、組織學(xué)類型、腫瘤大小、T分期等方面均有顯著性差異(P<0.05)。在性別、腫瘤分級(jí)和輔助治療等方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

二、淋巴結(jié)切除數(shù)量對(duì)患者生存率的影響

全組患者中位隨訪時(shí)間48個(gè)月(3～98個(gè)月)，隨訪率94%。全組患者5年OS為51.4%。0～11組、12～16組、≥17組患者的5年OS分別為46.2%、49.9%、58.7%。患者總體生存率隨檢查淋巴結(jié)數(shù)目的增加而依次增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.126,P=0.009)，兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，≥17組患者的OS顯著好于0～11組(P<0.001)，但與12～16組的OS無(wú)明顯差異P=0.076(見圖1)。

表1 不同分組患者人口學(xué)和臨床病理特征

圖1 淋巴結(jié)切除數(shù)量對(duì)患者生存率的影響

三、影響患者預(yù)后的Cox多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、T分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)是NSCLC患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。以是否存活為因變量，上述因素為自變量，進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)量、T分期、腫瘤大小和縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)(見表2)。

四、ROC曲線分析淋巴結(jié)切除數(shù)量預(yù)測(cè)患者生存的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥17預(yù)測(cè)患者1年、3年、5年生存的曲線下面積分別為0.649(95%CI=0.556～0.741，P=0.002)、0.664(95%CI=0.574～0.755，P<0.001)和0.634(95%CI=0.543～0.726，P=0.006)，靈敏度分別為64.63%、67.07%、54.88%，特異度分別為61.67%、70.00%、76.67%(見圖2)。

表2 影響患者預(yù)后的Cox多因素分析

五、淋巴結(jié)清掃數(shù)量對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

全組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為11.6%(62/536)，主要包括肺部感染18例、肺不張10例、呼吸衰竭7例、心律失常12例、心力衰竭5例、切口感染4例、低血3例壓、血胸1例、膿胸1例、支氣管胸膜瘺1例。以并發(fā)癥發(fā)生為應(yīng)變量，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為協(xié)變量，Logistic回歸分析顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)目和縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯影響(P>0.05)(見表3)。

圖2 淋巴結(jié)清掃數(shù)目預(yù)測(cè)1年、3年、5年生存的ROC曲線

表3 淋巴結(jié)清掃數(shù)量對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

討 論

目前，術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量對(duì)NSCLC分期和預(yù)后的影響存在一定爭(zhēng)議，且仍然未有針對(duì)用于評(píng)價(jià)N分期準(zhǔn)確性或識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者的最少淋巴結(jié)數(shù)量的推薦。有研究發(fā)現(xiàn)。淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者術(shù)后5年生存率只有45.5%，遠(yuǎn)低于非轉(zhuǎn)移患者 (55.1 % )。說(shuō)明淋巴結(jié)一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移,則患者的預(yù)后明顯差于非轉(zhuǎn)移患者。淋巴結(jié)切除有可能是降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要方法,通過(guò)淋巴結(jié)清掃,可以使患者獲得較為理想的腫瘤控制效果,減少術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,因此,淋巴結(jié)清掃被看成肺癌腫瘤中至關(guān)重要的一步[6]。

淋巴結(jié)清掃數(shù)量對(duì)病理分期和預(yù)后評(píng)估有很大的價(jià)值，適當(dāng)數(shù)目的淋巴結(jié)清掃可以提高病理分期的可靠性和預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議pN0期患者至少切除6個(gè)淋巴結(jié)[7]；根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，ⅠA或IB期NSCLC患者建議切除13～16個(gè)淋巴結(jié)[8]；有學(xué)者[9]建議至少切除11個(gè)或更多淋巴結(jié)。也有學(xué)者認(rèn)為ⅠA期NSCLC患者至少要清掃15個(gè)淋巴結(jié)[10-11]。Osarogiagbon等[12]人的研究表明，對(duì)于pN0期NSCLC患者而言，20個(gè)淋巴結(jié)清掃量是最佳的。在我國(guó)胸外科專家何建行教授的帶領(lǐng)下，全國(guó)多個(gè)醫(yī)療中心共同進(jìn)行了一項(xiàng)納入5729名NSCLC患者的研究隊(duì)列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)檢出淋巴結(jié)總數(shù)與患者5年OS率呈顯著正相關(guān)關(guān)系。截點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，以14個(gè)淋巴結(jié)為界會(huì)產(chǎn)生最大的生存差異。因此，本研究以何建行教授的研究成果為參考，結(jié)合其他相關(guān)研究中最常用的分組標(biāo)準(zhǔn)，將全組患者按淋巴結(jié)切除數(shù)目分為3組：0～11組、12～16組、≥17組。

本研究全組患者的5年生存率為51.4%，與之前的研究結(jié)果相似。同時(shí)，多因素分析顯示淋巴結(jié)清掃數(shù)目是pN0非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，增加淋巴結(jié)清掃數(shù)可提高總生存率。N1或N2期患者可能會(huì)因?yàn)榭晒┓制诘牧馨徒Y(jié)數(shù)量有限而被錯(cuò)誤地歸類為N0期。如果更多的淋巴結(jié)被清掃，則可發(fā)現(xiàn)更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)。同時(shí)，常規(guī)的淋巴結(jié)病理切片可能會(huì)漏掉一些微小的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致假陰性結(jié)果增加。Li等[13]人認(rèn)為，常規(guī)病理結(jié)果認(rèn)為是N0期NSCLC患者中有9.0%患者會(huì)有合并存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，這些患者的5年生存率明顯低于無(wú)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者。隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加，常規(guī)病理切片出現(xiàn)假陰性的概率可能會(huì)降低。根據(jù)本研究的結(jié)果，我們建議至少切除11個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行病理檢查。

本研究還發(fā)現(xiàn)，T分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)量及腫瘤大小是影響pN0期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。對(duì)于NSCLC患者，充分的淋巴結(jié)清掃意味著更準(zhǔn)確的分期，有助于判斷患者的真實(shí)預(yù)后。本研究ROC曲線分析結(jié)果也證實(shí)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥17預(yù)測(cè)患者的預(yù)后有一定價(jià)值。因此，可以根據(jù)患者的分期提供更合適的治療。因此，對(duì)于pN0期NSCLC患者應(yīng)考慮擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃。目前胸外科關(guān)于淋巴結(jié)清掃的做法并不完全一致。通常，外科醫(yī)生更傾向于系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)取樣[14-16]。一些外科醫(yī)生認(rèn)為，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃可能會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。但本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目和縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯影響。Ramnath等[17]也報(bào)道稱，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，但不增加并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后住院時(shí)間。這與本研究結(jié)論一致。因此，我們認(rèn)為，在精細(xì)手術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍并不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥。

淋巴結(jié)清掃的數(shù)量應(yīng)作為評(píng)估淋巴結(jié)清掃質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)之一，以保證分期的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果建議T1和T2期患者的淋巴結(jié)清除量至少為11個(gè)，而T3期患者至少為16個(gè)。但本研究屬于回顧性分析，可能存在選擇偏差，樣本量有限。因此，我們的結(jié)果應(yīng)該通過(guò)進(jìn)行前瞻性的多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。