廣泛期小細胞肺癌向鱗癌轉化長期生存的病例報道

喻娟

小細胞肺癌(SCLC)惡性程度較高，且病情發展迅速。小細胞肺癌倍增時間短(平均75.9天)且易早期轉移。平均自然存活期僅3～6月，廣泛期的小細胞肺癌2年的生存率平均只有5%左右。且60%～70%的患者在確診時已經是肺癌晚期，治療條件有限，并且考慮到整個病程的并發癥及突發疾病等情況，5年生存的概率極低。吸煙是引發SCLC的主要治病因，其發病風險、存活期與吸煙的時間長短和

吸煙的數量成正比。本文報道1例52歲SCLC患者，男性，長期吸煙史，患者初期診斷為小細胞肺癌廣泛期，經放化療后獲得5+年長期生存后，在同側肺門出現的腫塊診斷為肺癌鱗癌 T4N2M1a IV期 EGFR ALK ROS-1 (-)PD-L1 (22c3)-ventana(5%+)。患者診斷明確后，按鱗癌治療后仍有效，現報道如下。

病例資料

患者，男，52歲，有吸煙史，2013年8月患者因 “呼吸困難1月余”患者就診“中南大學湘雅醫院”。查體：頸部及面部浮腫，雙側鎖骨區可捫及一花生米大小的腫大淋巴結質軟，無壓痛。胸壁靜脈無曲張，右肺呼吸音低，右下肺可聞及濕性啰音。2013年9月18日行右肺部穿刺結果：送檢組織顯示廣泛纖維化、玻變伴慢性炎細胞浸潤及出血(圖1)。纖維支氣管鏡檢查：支氣管炎癥(影像學所示病變鏡下未窺及)。2013年9月25日在彩超引導下行右側鎖骨上區淋巴結穿刺活檢術。術后病理檢查結果：轉移性低分化癌，結合免疫組化結果，傾向小細胞癌，可能肺癌轉移。免疫組化：CD56(+)，CDX-2(-),CgA(弱+)，CK5/6(-) ,CK7(個別+)，Ki67(70%),Napsin-A(-)，Syn(+)，TTf-1(+)，Vimentin(-)，P63(-)(圖2)。肺部計算機斷層掃描(computed tomography, CT)：上縱隔、右肺門、右下肺病變(圖3)。確診為肺小細胞肺癌廣泛期，上腔靜脈阻塞綜合征。于2013年9月30日予以予以依托泊苷160mg D1-3+洛鉑50mg D1， 21天為一個周期。化療后患者上腔靜脈壓迫綜合征的癥狀緩解。2013年10月18日-2013年10月29日第二周期化療后出現II度白細胞下降，予以升白細胞治療后好轉。2013年11月8日-2013年11月19日再次入院行肺部CT檢查：上縱隔病灶級右側肺門淋巴結顯著縮小，右下肺斑片灶較前進展，療效評價PR (圖4)。予以第三周期依托泊苷160mg d1-3+洛鉑50mg d1 每21天一周期化療。患者化療后有III度骨髓抑制，予以升白細胞治療好轉出院。2013年12月3日在“湖南省腫瘤醫院”行調強放療 CTVnd 58.2Gy/27次，GTVnd 61.08Gy/27次。同步實施EC方案化療(依托泊苷450mg +卡鉑500mg)出現IV度骨髓抑制。2014年2月18日予以第五周期依托泊苷160mgd1～3+洛鉑50mg d1/21天化療。患者出現IV度骨髓抑制，予以升白細胞血小板治療，癥狀得到控制，且符合出院指標，予以出院。2014年3月12日入院依托泊苷160mgd 1～3+洛鉑50mgd1/21天化療。患者共進行了6個周期的化療，由于無法耐受毒副反應，拒絕進一步化療。隨后，患者一直服用中藥治療。

圖1 肺部穿刺病理圖片

圖2 右側鎖骨上區穿刺病理圖片

圖3 2013年9月10日肺部CT

圖4 2013年11月11日肺部CT

2019年4月患者因 “咳嗽1月”在“湖南省腫瘤醫院”行PET-CT結果回示：1)右肺內帶多量斑索狀影，PET于相應部位見片狀濃淡不一放射性濃聚影，考慮右肺癌治療后改變。2)縱隔、雙肺門淋巴結增生，右側少量胸水。3)全身其他部位未見明顯異常。經抗感染治療后患者咳嗽癥狀未見緩解于2019年5月19日行肺部CT檢查：1)上縱隔病灶較前明顯縮小，現顯示不清。2)肺門新建團塊灶：懷疑復發。3)右上肺感染。4)右中肺內側段微小結節，性質待定：懷疑為良性結節。5)右側胸腔少量積液(圖5、6)。纖維支氣管鏡檢查：右主/右上葉，右中下葉支氣管黏膜顯著充血腫脹肥厚，表面不光滑，致上葉各支及中下葉支氣管開口均高度狹窄。纖維鏡下活檢，病理結果示：送檢少量鱗癌組織。免疫組化結果：P40(+),TTF(-),Napsin-A(-)，CK5/6(+)，PD-L1 (22c3)-ventana(5%+)(圖7)。基因學檢查：EGFR ALK ROS-1 基因均無突變。診斷：肺癌化療(右肺小細胞肺癌轉化為鱗癌 T4N2M1a IV期 EGFR ALK ROS-1 (-)PD-L1 (22c3)-ventana(5%+))。2019年5月29日予以順鉑120mgd1+白蛋白紫杉醇450mgd1+恩度210mg d1～7靜脈泵入，每21天一周期。2019年6月20日開始第二周期化療。2019年7月14復查肺部CT:1)右側肺門病灶較前縮小。2)右上肺感染現已吸收。3)右中肺內側段微小結節基本吸收基本同前，懷疑為良性結節。4)原右側胸腔積液現吸收，療效評價PR(圖8)。2019年7月15日開始第三周期化療。患者再次因無法耐受化療毒副反應拒絕繼續化療。患者繼續服用中藥治療。2020年2

圖5 2019年4月PET-CT：右側肺門腫塊增大 圖6 2019年5月18日肺部CT：右側肺門腫塊增大

圖7 支氣管鏡活檢病理圖片

月20日患者因“咳嗽胸悶1周”就診“湖南省腫瘤醫院”行肺部CT檢查發現病灶進展：右肺見彌漫性分布的團塊片狀影，大者直徑約2.3cm，縱隔腔氣間隙、主動脈旁、隆突下、食管旁及右側肺門見數枚組織密度結節，大者直徑1cm，強化不均勻。右側少量胸水(圖9)。

右側肺門病灶較前縮小右肺見彌漫性分布的團塊片狀影

患者為求進一步診治2020年3月1日入住我院“張家界市人民醫院腫瘤科”予以靶向聯合免疫治療(安羅替尼 12mg/次，1次/天，d1～14，停藥1周+特瑞普利單抗240mg d1靜滴 21天一周期)。患者目前予以四周期的治療，患者經治療后咳嗽咳痰乏力癥狀均有所緩解，于2020年6月復查肺CT，胸水吸收，腫瘤進一步縮小，目前治療繼續中。

討 論

迄今為止，小細胞肺癌廣泛期治療的方法仍然以放化療為主。本次所報道病例，在診斷為小細胞肺癌廣泛期時，級采用化療+同步放化療+化療模式進行治療，在治療后達到PR。研究指出廣泛期SCLC患者2年存活率僅為5%[1]，而存活率在5年以上者極少。5年后，患者因病情進展入院檢查，確診為鱗癌，故采用適合鱗癌的治療方案進行治療，治療后達到PR。患者的治療效果較好，考慮到可能與腫瘤的異質性相關。一項關于三陰性乳腺癌腫瘤異質性與存活率的研究顯示，腫瘤異質性與存活率存在相關性[2]。因此，在這里也考慮到肺癌異質性的問題。腫瘤的異質性是指腫瘤所含的不同表型的細胞亞群[3-5]，其在細胞多種生物途徑方面的反應均不同。包括細胞增殖、核型、形態、標記物、代謝、轉移浸潤、化療、放療等。肺癌是一種具有高度分子異質性的腫瘤，對于該患者，我們考慮到患者的肺癌異質性可能是空間上的也可能是時間上的。盡管在對患者首次進行肺部穿刺并未發現癌性病灶，但是也無法排除其空間異質性的可能。隨著對腫瘤異質性研究的不斷深入，越來越多學者開始關注腫瘤的異質性。當前，對腫瘤異質性的檢測主要是通過，數字PCR(digital PCR)、下一代測序(Next Generation Sequencing,NGS)等手段。主要是通過以上技術檢測循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)、血液中的游離 DNA(cell-free DNA, cf DNA)、循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)以及腫瘤組織DNA。對同一位患者的一個或者多個病灶組織樣本進行測序，可以發現腫瘤的空間異質性[6-9]。廣泛的基因突變是肺癌的特性，而基因組的不穩定性可導致腫瘤組織從單個或少數核苷酸突變到部分或全部染色體的改變，引發不同程度的遺傳異常。而染色體的不穩定性會引起肺癌的不良預后，同時也會引起腫瘤間異質性和在治療前已存在的耐藥亞克隆增加。此外，基因組多樣性促進了癌細胞群對腫瘤微環境的適應，引發腫瘤的進展和不良預后。Jamal Hanjani 和他的同事對100名沒有接受過系統治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的多個區域進行了全外顯子組測序。結果發現，在體細胞拷貝數改變和突變方面存在廣泛的瘤內異質性，尤其是拷貝數異質性的升高與腫瘤的復發及死亡率升高均存在正關聯 (危險比為4.9，P<0.05)[10]。基因表型上存在的差異，可表現出不同的遺傳背景染色體量與質的差異、病理類型、臨床階段、分化程度、細胞演進多樣性等，也可表現為同種病理類型腫瘤分子水平的差異。由此可以認為空間與時間上的分子異質性在肺癌患者的治療過程中起到了重要的作用。從基因分子層面進行分析，能夠發現異質性對腫瘤的化療靶向及免疫治療的調節作用：1)調節基因組不穩定性 :PARP抑制劑對存在乳腺癌1號基因(BRCA1)及乳腺癌2號基因(BRCA2)缺陷的腫瘤進行治療，就是最常見的對基因組不穩定性進行調節的治療策略[11]。2)靶向克隆性驅動基因突變:EGFR和ALK是NSCLC常見的驅動突變，予以相應靶向藥物治療。3)組合療法：C797S是第三代TKI單藥治療最為常見的耐藥機制，而將厄洛替尼+奧希替尼治療反反式給予患者則是克服C797S與T790M耐藥性的方法。4)預防性組合療法能夠顯著影響腫瘤患者的存活率[12]：聯合抑制EGFR/MEK 可以預防EGFR突變肺癌模型耐藥的發生[13]。5)通過手術、系統治療、個體化疫苗或過繼性細胞療法靶向克隆新抗原或主要分支抗原克服靶向藥物耐藥和毒性的問題[14]：Patrick等[15]為每例黑色素瘤患者制作了13種～20種含有新抗原的免疫多肽疫苗。結果顯示在接種疫苗的6例患者中，4例在接種疫苗后 25個月沒有復發。6)免疫表型異質性的治療策略。免疫炎癥型：常采用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療；而對于CD8+淋巴細胞浸潤并無效果的腫瘤患者：可以嘗試PD-1/PD-L1抑制劑聯合MEK抑制劑或IDO1抑制劑的治療方法。免疫豁免型：腫瘤組織周圍存在免疫細胞浸潤，無法穿透腫瘤實質，只能停留在腫瘤細胞巢周圍的基質中[16]。目前針對與免疫豁免型腫瘤的治療主要采用PD-1/PD-L1抑制劑聯合抗血管療法。

對腫瘤異質性進行深入研究，有利于對腫瘤發生的機制、演變規律進行分析，同時對腫瘤在治療過程中發生的不同反應的因素進行解釋。此外，腫瘤異質性也可能被用于預測腫瘤標志物，但是，這目前還面臨著巨大挑戰，如果取材較少，則有可能對評價的效果造成影響。初治時原發灶和轉移灶盡量都取活檢，并進行組織學及基因學檢查。同樣每一次的病情進展患者都能盡量取活檢或檢測，根據腫瘤異質性設計更精準的藥物組合，克服治療中的治療有效-耐藥-再治療-再耐藥的循環，是腫瘤治療中是非常重要的，同時發揮藥物最大有效性和產生最小藥物毒性。患者獲得更長時間的生存。