雙側原發性乳腺癌90例臨床病理及預后分析

王維娜，陳海霞，張銀華，王翠翠，張 煥，蒲紅偉

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年來發病率呈逐年上升趨勢。雙側原發性乳腺癌(bilateral primary breast cancer, BPBC)是指兩側乳腺同時或先后發生的獨立原發性乳腺腫瘤，是多發癌的一種類型，BPBC總發病率較低，隨著診療技術的進步，乳腺癌患者生存期延長，BPBC檢出率逐漸升高，占同期乳腺癌的2%～12%[1-2]。目前，國內外關于雙側乳腺癌的報道相對較少，本文回顧性分析新疆醫科大學附屬腫瘤醫院2010～2019年診治的90例BPBC患者的臨床病理學特征、分子分型及預后特點，旨在提高臨床和病理醫師對BPBC的認識水平，為臨床診療提供更多依據。

1 材料與方法

1.1 材料選取2010～2019年新疆醫科大學附屬腫瘤醫院確診，并行手術切除術的90例BPBC患者。收集患者的臨床病理資料、分子分型、治療情況及隨訪結果。

1.2 方法

1.2.1BPBC診斷標準 根據WHO(2012)乳腺腫瘤分類對BPBC進行闡述：乳腺對側腫瘤有原位癌成分；組織學類型和組織學分級與首發癌不同，若相同則需確認首發癌無局部復發及遠處轉移的證據[3]。根據上述標準本實驗納入的分期為N3或Ⅲ期的中晚期患者其對側乳腺癌為原發癌，而非轉移癌。排除標準：(1)單側乳腺病灶患者；(2)雙側轉移性乳腺癌患者；(3)合并有其他嚴重基礎疾病的患者。

1.2.2BPBC分組 根據兩側乳腺癌發生間隔時間不同分為同時性雙側乳腺癌(synchronous bilateral breast cancer, SBBC)和異時性雙側乳腺癌(metachronous bilateral breast cancer, MBBC)。國內外的研究對其時間間隔標準分歧較大，本實驗選用多數研究認同的6個月為時間間隔標準[4-5]，SBBC定義為兩側乳腺癌發生間隔時間<6個月，>6個月者為MBBC。

1.2.3免疫組化 采用免疫組化EnVision兩步法檢測ER、PR、HER-2及Ki-67蛋白在兩側乳腺癌組織中的表達。ER、PR結果判讀參考2015版《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南》，ER、PR免疫組化的檢測陽性閾值為≥1%[6]。HER-2結果判讀標準參考《乳腺癌HER2檢測指南(2019版)》[7]：免疫組化結果0和1+定義為HER-2陰性；2+病例行FISH進一步檢測；免疫組化結果3+或FISH檢測陽性為HER-2陽性。

1.2.4乳腺癌分子分型 乳腺癌分子分型判定標準參考St.Gallen國際專家組共識[8-9]：(1)Luminal A樣型，ER/PR陽性且PR高表達，HER-2陰性，Ki-67增殖指數低；(2)Luminal B樣型(HER-2陰性)，ER/PR陽性，HER-2陰性且Ki-67增殖指數高或PR低表達；(3)Luminal B樣型(HER-2陽性)，ER/PR陽性，HER-2陽性；(4)HER-2陽性型，HER-2陽性，ER和PR陰性；(5)三陰型：ER、PR、HER-2均陰性。以20%作為PR表達高低的臨界值。Ki-67計數熱點區域增殖指數，20%作為Ki-67增殖閾值，<20%為低表達，≥20%為高表達。

1.3 隨訪采用門診復查、電話聯系和查閱病歷等方式對患者進行隨訪，總生存期定義為自第二原發癌確診日期至死亡日期或末次隨訪日期(2019年12月31日)。90例BPBC患者隨訪5～84個月，中位生存期為37個月。

1.4 統計學分析采用SPSS 23.0軟件對所有數據進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗和確切概率法，單因素生存分析采用Log-rank檢驗及Kaplan-Meier生存分析，多因素生存分析采用Cox回歸。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征90例BPBC患者年齡28～76歲，中位年齡47歲，>45歲者56例(62.2%)，≤45歲者34例(37.8%)。患者均為女性，絕經者24例(26.7%)。漢族59例(65.6%)，維吾爾族18例(20%)，回族、哈薩克族及蒙古族合計13例(14.4%)。體質指數(body mass index, BMI)>24 kg/m2者47例(52.2%)，≤24 kg/m2者43例(47.7%)。4例(4.4%)患者有乳腺癌家族史，另有15例(21.1%)患者有其他惡性腫瘤家族史。兩側乳腺癌間隔時間0～108個月，SBBC 56例(62.2%)，MBBC 34例(37.8%)。采取乳腺改良根治術、乳腺單純切除術及保乳擴切術的比例分別為57.8%(104/180)、27.8%(50/180)和14.4%(26/180)；27例(30%)行新輔助治療。11例(12.2%)患者死亡，均為伴有遠處轉移的雙側浸潤性乳腺癌(bilateral invasive breast cancer, BIBC)患者，轉移部位為肝、肺、骨、卵巢等。79例(87.8%)患者存活，其中2例伴有甲狀腺乳頭狀癌，2例伴肺腺癌，2例為乳腺第二原發癌術后伴胸壁復發。

2.2 病理特征90例BPBC中BIBC 73例(81.1%)，雙側乳腺原位癌4例(4.4%)，單側浸潤性乳腺癌伴單側乳腺原位癌13例(14.4%)。90例BPBC(180個病灶)腫瘤大小以T1和T2期為主，分別占47.2%(85/180)和26.1%(47/180)；大多數患者無淋巴結轉移(57.2%，103/180)；臨床分期：0期12.2%(22/180)、Ⅰ期30%(54/180)21例、Ⅱ期27.8(50/180)、Ⅲ期30%(54/180)。73例BIBC(146個病灶)中組織學類型以非特殊類型(即浸潤性導管癌)為主(91.8%，134/146)，組織學分級以2級為主(73.3%，107/146)，乳腺浸潤性導管癌鏡下腫瘤細胞呈腺樣、大小不等的巢狀，條索狀或實性片狀排列，常伴有壞死，細胞中至重度異型，核分裂象從少見到易見；特殊類型癌(3.4%，5/146)包括小葉癌、髓樣癌、黏液癌及微乳頭狀癌等；混合型癌(4.8%，7/146)指浸潤性導管癌混合特殊類型癌。本組病例中1例為一側浸潤性小葉癌(腫瘤細胞體積偏小，相對一致，呈列兵樣排列，缺乏黏附性)，另一側為浸潤性導管癌；1例一側為浸潤性導管癌，另一側為黏液癌(腫瘤細胞異型小，呈簇狀排列在黏液湖中)；1例一側為混合型癌(浸潤性導管癌+浸潤性微乳頭狀癌)，微乳頭狀癌鏡下見腫瘤細胞呈微乳頭或小管腺泡狀，缺乏纖維血管軸心，呈極性翻轉；另一側為高等核級導管原位癌伴微小浸潤(圖1～8)。

圖1 例1第一原發癌為乳腺浸潤性小葉癌，組織學分級2級 圖2 例1第二原發癌為乳腺浸潤性癌，組織學分級3級 圖3 例2第一原發癌為乳腺浸潤性導管癌，組織學分級2級 圖4 例2第二原發癌為乳腺經典型黏液癌

圖5 例3第一原發癌為乳腺混合型癌，顯示浸潤性微乳頭狀癌成分 圖6 例3第二原發癌為乳腺高等核級導管原位癌伴微小浸潤癌 圖7 例4第一原發癌為乳腺浸潤性導管癌，ER呈彌漫強陽性，EnVision兩步法 圖8 例4第二原發癌為乳腺浸潤性導管癌，ER呈中等強度陽性，EnVision兩步法

2.3 BIBC的臨床病理特征對比分析因為本組BPBC病例中BIBC比例最高且預后最差，11例死亡患者均來自BIBC組，所以僅對73例BIBC中146個病灶進行病理特征及預后影響因素分析(表1)。第一原發癌的臨床分期、腫瘤T分期高于第二原發癌，第一原發癌腫瘤細胞Ki-67增殖指數高于第二原發癌(P均<0.05)，BIBC分子分型以Luminal B樣型(HER-2陰性)為主。BIBC兩側病灶病理特征及免疫表型傾向一致，臨床分期及分子分型一致率分別為41.10%(30/73)、60.27%(44/73)；ER、PR、HER-2表達一致率分別為73.97%(54/73)、73.97%(54/73)、91.78%(67/73)。其中ER、PR一致陽性為主，分別為57.53%(42/73)、52.05%(38/73)，HER-2一致陰性為主75.34%(55/73)，Ki-67一致高表達為主，占69.86%(51/73)。

表1 73例BIBC的臨床病理特征[n(%)]

2.4 生存分析對BIBC臨床病理特征進行Log-rank檢驗發現：雙側一致較低臨床分期(Ⅰ+Ⅱ期)乳腺癌患者預后優于單側高分期和雙側一致高臨床分期者(Ⅲ期)(χ2=11.851，P=0.003)；BMI>24 kg/m2的BIBC患者預后比BMI≤24 kg/m2患者差(χ2=4.019，P=0.045)。年齡≤45歲、未絕經、雙側乳腺癌間隔時間短、組織學分級高(Ⅲ級)者預后較差，雙側乳腺癌ER、HER-2表達不一致、PR表達一致者預后較好(P>0.05)。

對BIBC雙側病灶免疫表型進行Log-rank檢驗發現：雙側ER陽性(χ2=7.462，P=0.024)、PR陽性(χ2=12.862，P=0.002)及Ki-67雙側低表達(<20%)(χ2=6.494，P=0.039)者預后最佳，ER、PR雙側陰性、Ki-67雙側一致高表達(≥20%)者預后差(圖9)。HER-2雙側陽性者預后較差，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖9 A.不同臨床分期BIBC患者的生存曲線；B.不同體質指數BIBC患者的生存曲線；C.不同ER表達情況BIBC患者的生存曲線；D.不同Ki-67表達情況BIBC患者的生存曲線

多因素Cox回歸分析結果顯示，雙側ER陽性(HR=0.053，P=0.045)是影響BPBC患者預后生存的保護性因素，雙側高臨床分期(HR=18.839，P=0.008)是影響BPBC患者預后的危險因素(表2)。

表2 多因素Cox回歸分析73例BIBC患者預后相關因素

3 討論

BPBC是一種具有獨特臨床表現的原發性乳腺癌，不包括遠處轉移和對側轉移的癌。雙側乳腺所處內分泌和暴露環境大致相同，對單側乳腺起作用的致癌因素也可能刺激另一側乳腺癌變導致BPBC，單側乳腺癌患者發生對側乳腺癌的概率達2%～12%[10]，是健康人群發生乳腺癌的2～6倍[1]。因此，加強隨診能夠早期發現轉移或再發的腫瘤。

解剖學研究表明，雙側乳腺組織及其皮膚之間原本并無相通的淋巴管道，只有當腫瘤細胞轉移過程中堵塞了淋巴管道，才可使得淋巴液及其中的轉移癌細胞逆行至對側乳腺組織甚至對側腋窩形成轉移病灶，所以乳腺癌細胞實際上很少能從一側乳腺轉移到另一側乳腺[11]。本組90例雙側乳腺癌均符合BPBC標準。本組病例以SBBC為主(62.2%，56/90)，與一些研究[12-13]認為MBBC發病率高于SBBC有差異，一方面是由于研究人群不同，另一方面可能由于對同時性和異時性的判斷標準不同。

關于生存率的計算時間，Heron等[14]認為從第二原發癌計算生存時間會減少有用信息，應從第一原發癌計算并修正生存風險，多數學者[15]認為應從第二原發癌的發生時間計算較為合理，因為第二原發癌的發生才能定義該患者為雙側乳腺癌。從第一原發癌計算生存率，對于潛在的雙側乳腺癌患者，其在未發生第二原發癌的間隔期死亡者將歸為單側乳腺癌，從而引起結果偏倚。本實驗根據不同時間間隔發生的BIBC患者進行分組，本組11例死亡患者，其中10例雙側癌間隔時間均在24個月內，僅有1例間隔時間為28個月，進行Kaplan-Meier生存分析發現兩側癌灶間隔時間越短，預后越差，但差異無統計學意義，可能與本組病例數有限，隨訪時間短有關。

本組中BPBC第一原發癌發病平均年齡(48.99±10.31)歲，絕經前患者占26.67%。Shankar等[16]對532例乳腺癌患者進行年齡分組，發現20～40歲年齡組患者對側罹患乳腺癌的發病率為83.3%(P=0.006)，提示發病年齡是一個重要的影響因素，對于絕經前罹患乳腺癌的患者需要加強對側乳腺的監測。有研究報道，延遲絕經也可能是雙側乳腺癌的危險因素，絕經后雙側乳腺癌的風險會顯著降低[17]。本實驗亦發現未絕經、年齡≤45歲患者生存期低于已絕經、年齡>45歲女性，但差異無統計學意義。有研究報道BMI>24 kg/m2的單側乳腺癌患者具有更高的BPBC發病率，提示偏胖的乳腺癌患者需要加強體重控制，并做好對側乳腺的監測[18]。也有研究認為肥胖與BPBC的發病無關[19]。本組中BMI>24 kg/m2患者占52.2%，單因素生存分析結果顯示，BMI增高的患者生存風險增加(P=0.045)，提示偏胖的雙側乳腺癌患者可能有更差的預后。本組病例乳腺癌家族史的比率為4.44%，遠低于其他文獻報道(13%～28.5%)[15,20]，可能與本實驗納入的病例數較少有關，其具有局限性。其他惡性腫瘤家族史比率達16.67%，其是否增加雙側乳腺癌發生的風險，還有待于進一步探究。在臨床特征方面，本實驗顯示第二原發癌的臨床分期和腫瘤T分期比第一原發癌早，且差異有統計學意義。這與大多數研究報道一致，主要與單側乳腺癌患者加強對側乳腺監測有關[16,21]。本實驗單因素和多因素Cox生存分析發現，雙側乳腺癌均為高臨床分期的患者生存率低于低臨床分期患者，差異有統計學意義。

本組BPBC病理特征傾向一致，BIBC為主占81.1%，以浸潤性導管癌為主，組織學分級以2級為主。國外文獻報道[22]乳腺浸潤性小葉癌是BPBC的危險因素。也有研究發現罹患雙側乳腺癌的風險與組織學類型并無明顯相關性[23-24]。本組中僅1例BPBC單側為浸潤性小葉癌，小葉癌比例遠低于其他文獻報道(27.16%)[21]。有文獻報道雙側乳腺癌ER、PR表達及分子分型一致性較差，提示BPBC患者雙側病灶之間具有獨立性和異質性[18]。大多研究[25]認為第一原發癌與第二原發癌患者的ER、PR、HER-2的表達較為一致，與本實驗結論一致，本組BPBC雙側病灶以ER、PR一致陽性，HER-2一致陰性，Ki-67一致高表達為主。作者認為雙側乳腺癌免疫表型和分子分型傾向一致可能與雙側乳腺癌共同暴露在相同的機體內分泌環境有關，不能鑒別對側癌是原發還是轉移。ER、PR、HER-2是乳腺癌患者治療和預后重要的免疫組化生物學標志物。本組單因素生存分析顯示，雙側病灶ER、PR一致陽性、Ki-67一致低表達患者預后最佳，ER、PR一致陰性、Ki-67一致高表達患者預后最差，該結論與多數研究相似[26-27]。HER-2一致陰性者生存期略高于HER-2一致陽性者，但差異無統計學意義，作者認為HER-2一致陰性者中包括三陰型乳腺癌患者，影響患者生存率。

本實驗對單因素生存分析有統計學意義的指標，采用Cox比例風險回歸模型進行多因素生存分析顯示，雙側乳腺癌一致高臨床分期是BPBC患者預后危險因素，而雙側乳腺癌ER一致陽性是預后生存的保護性因素。目前研究認為ER的預后判斷價值優于PR，因為PR是一個由ER調控的基因，被認為是功能性ER的替代標記[28]。作者建議對BPBC患者分別檢測雙側乳腺癌的ER、PR和HER-2表達狀態，全面評估腫瘤對內分泌及靶向治療的反應率。

綜上，本實驗對BPBC的臨床病理特征及雙側乳腺癌免疫表型與預后分別進行了單因素與多因素Cox生存分析，所得結論有待更多研究論證。本實驗存在局限性，缺乏同時性和異時性雙側乳腺癌臨床特征的對比分析，缺乏與同時期單側乳腺癌臨床病理特征和預后的對比分析。今后實驗將收集更多BPBC病例，通過更長時間隨訪，進一步探討影響BPBC患者生存和預后的相關因素。對于臨床治療中的乳腺癌患者，應該及時辨別易患對側乳腺癌的高危人群，并建立更合理的復查體系，提高患者的診療意識，從而改善患者的預后和生存率。