膀胱小細胞癌4例臨床病理分析

楊倩倩，黃仁鵬，黃 山，劉衛碩，郭凌川

膀胱小細胞癌(small cell carcinoma, SmCC)非常罕見，僅占膀胱腫瘤的0.5%，臨床上與UC的表現相似，多數膀胱SmCC患者確診時已為晚期，預后差。目前，國內膀胱SmCC報道較少，本文回顧性分析2018年6月～2021年2月蘇州大學附屬第一醫院診治的4例膀胱SmCC，探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床和病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集我院2018年6月～2021年2月存檔的4例膀胱SmCC患者的臨床病理資料，電話隨訪患者，隨訪時間截至2021年6月。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括CgA、CD45、CK7、CK5/6，均購自DAKO公司，Syn、CD56、CK、GATA-3、CK20、p40、Ki-67，均購自上海基因生物公司。

2 結果

2.1 臨床特征4例膀胱SmCC患者均為男性，年齡47～85歲，中位年齡66歲，平均年齡66歲。2例發生于膀胱前壁，1例發生于膀胱右側壁，1例發生于膀胱左上壁。臨床表現：3例膀胱SmCC患者表現為無痛性肉眼血尿(75%，3/4)，1例表現為尿頻、尿急伴排尿困難(25%，1/4)。CT及超聲檢查示膀胱壁軟組織密度影或異常回聲，膀胱壁不規則增厚。膀胱鏡下觀察多為菜花樣、乳頭狀腫物，廣基，多灶(表1)。

表1 4例SmCC患者的臨床病理特征

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 1例膀胱全切除者，膀胱內可見菜花狀腫物，大小5 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰白色，質稍硬，肉眼侵及全層，其余均為數塊碎組織，合計最大徑0.3～3.5 cm。

2.2.2鏡檢 2例膀胱SmCC伴浸潤性高級別UC，1例為膀胱SmCC伴非浸潤性高級別UC，1例為單純SmCC。SmCC成分示胞核為致密深染的圓形、卵圓形，核分裂多見，染色質細顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質稀少，腫瘤凝固性壞死常見，腫瘤細胞片狀、巢狀分布，其中膀胱全切除患者，腫瘤侵及膀胱全層，可見脈管癌栓，Ki-67增殖指數高。高級別UC原位成分異型顯著，可呈局部層次增厚，呈乳頭狀，也可呈局部細胞脫失，層次變薄，僅為一至數層異型細胞；浸潤成分分化差，核深染，胞質少，呈巢狀分布(圖1、2)。

圖1 SmCC合并UC形態：A.SmCC胞核呈圓形、卵圓形，染色質細顆粒狀，致密深染，缺乏顯著核仁，胞質稀少，腫瘤細胞片、巢狀分布，核分裂多見(紅色箭頭)；B.SmCC常見凝固性壞死(紅色箭頭)；C.腫瘤侵犯固有肌層至周圍脂肪組織 圖2 SmCC合并浸潤性高級別UC：A.膀胱SmCC與浸潤性UC交界處(紅色箭頭示SmCC；黑色箭頭示巢狀UC)，分化差的UC呈巢片狀，核深染、胞質少，HE形態與SmCC較難鑒別；B.SmCC細胞CgA陽性(紅色箭頭)，UC陰性(黑色箭頭)，EnVision兩步法；C.UC細胞CK7陽性(黑色箭頭)，SmCC陰性(紅色箭頭)，EnVision兩步法

2.2.3免疫表型 SmCC神經內分泌標志物CgA(3/4)、Syn(4/4)及CD56(4/4)彌漫陽性，CK(4/4)弱陽性，淋巴瘤標志物CD45(0/3)陰性，小細胞癌Ki-67增殖指數為70%～90%。UC中CK彌漫強陽性，其中例1浸潤性高級別UC腺腔標志物(CK20及GATA-3)及基底標志物CK5/6同時陽性，為腺腔、基底雙表型尿路上皮癌，例2非浸潤性高級別UC為CK20、CK5/6雙陰性，例4浸潤性高級別UC為GATA-3陽性、CK5/6陰性的腺腔型，Ki-67增殖指數為60%～70%。

2.3 隨訪2例患者行膀胱全切術，術后輔以化療，1例行膀胱部分切除術，1例行經尿道膀胱腫物摘除術，隨訪4～36個月，平均22.25個月，僅例4患者術后身體狀態差，伴發呼吸衰竭，于術后1個月內死亡，其余患者均健在。

3 討論

UC占膀胱腫瘤的90%以上，SmCC僅占0.5%，我院同期收治的膀胱腫瘤約718例，SmCC 4例，約占0.56%，SmCC與UC臨床表現相似，缺乏神經內分泌癥狀，為潰瘍或菜花狀病變，SmCC患者一般在確診時已為晚期，中位生存期僅1.7年[1-4]。

膀胱SmCC的診斷依據WHO(2015)肺腫瘤分類公布的肺SmCC診斷標準，組織學為致密深染的圓形、卵圓形胞核伴高核分裂，染色質細顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質稀少，凝固性壞死常見，呈巢、片狀分布，表達神經內分泌標志物，可局灶弱表達角蛋白[3,5]。本組4例患者，腫瘤SmCC成分具有典型的形態學特征，即胞核致密深染，核分裂多見，染色質細顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質稀少，腫瘤細胞呈巢片狀分布，可見凝固性壞死，彌漫表達神經內分泌標志物CgA、Syn及CD56。

膀胱腫瘤的組織學類型不同，預后亦不同，原位UC患者的5年生存率為95.7%，伴區域淋巴結轉移者為35.2%，SmCC患者的5年生存率僅為21.8%[1-3, 5]。

SmCC起源未定，有3種假說：(1)SmCC可以在膀胱非SmCC的治療中轉分化而來[1,3,6]；(2)膀胱SmCC可能來自Kulchitsky細胞的惡變[7]；(3)膀胱SmCC及UC具有相似的分子及遺傳學改變，提示同一干細胞起源，向SmCC及UC雙向分化[5,8]。

UC的診斷及分級依據WHO(2016)泌尿及男性生殖器腫瘤分類診斷標準，分期依據2010年美國癌癥聯合會公布的TNM分期標準，未行膀胱全切者，分期主要依據影像學判斷，常用CT和MRI，MRI能獲得更高的空間分辨率及信噪比，UC在T2WI中呈中等信號強度，固有肌層呈低信號、尿液及脂肪呈高信號[9]，SmCC在T2WI中呈相對低信號或與周圍肌層等信號的寬基底息肉狀腫塊[10]。晚期UC有異向分化趨勢，SmCC是一種少見的組織學變異體。UC主要分為三種亞型：基底型、管腔型及p53樣型，基底型表達基底標志物(CK5/6)，管腔型表達腺上皮標志物(CK20)，也存在基底、管腔標志物雙陽性、雙陰性的病例，p53樣型為野生型p53表達上調[3,5]。基底型CD44、CK5、CK6、CK14陽性，缺乏CK20陽性，管腔型的表達與之相反，GATA-3亦陽性[11]。本組4例SmCC，3例伴高級別UC，免疫組化標記CK(2/2，100%)、CK20(1/2，50%)、GATA-3(2/2，100%)、CK5/6(1/3，33%)陽性或部分陽性，神經內分泌標志物陰性。

膀胱SmCC的治療參考肺SmCC[12]，本組2例行膀胱根治術+化療，1例行膀胱部分切除，目前均健在，1例行經尿道膀胱腫物摘除術，術后1個月內死亡。

鑒別診斷：(1)UC，胞質較SmCC豐富，雙嗜性或嗜酸性，差分化UC為不成熟核大、胞質少的腫瘤細胞實性片狀分布，形似SmCC，尿路上皮標志物陽性(CK20、GATA-3等)，神經內分泌標志物陰性[3]。(2)其他器官SmCC累及膀胱，前列腺SmCC中PSA呈強陽性，且多伴TMPRSS2-ERG基因融合，膀胱原發SmCC中未檢測到[13]。膀胱SmCC常有啟動子TERT突變，其他器官SmCC中未檢測到[14]，另外，可輔助影像學檢查。(3)淋巴瘤，小細胞大的淋巴瘤與SmCC相似，但CD45等標志物陽性，神經內分泌標志物陰性，可資鑒別。

綜上所述，膀胱SmCC非常罕見，且預后較差，其診斷主要依靠鏡下形態學結合免疫表型，其分期需結合臨床影像學檢查，在患者身體狀況允許的情況下，準確的病理診斷配合激進的臨床處理方式可延長患者的生存期。