高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌23例臨床病理分析

巴 根，王冬海，張 豐，田 靜，任 力

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)亞型眾多，其經典型PTC(classical of papillary thyroid carcinoma, c-PTC)預后良好，主要病理表現為有纖維血管軸心組成的真性乳頭，核內包涵體、核溝等。而高細胞亞型PTC(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC)易發生甲狀腺外侵犯(包括包膜、血管、神經及骨骼肌侵犯等)和淋巴結轉移等[1-3]。WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類對TCV-PTC的診斷標準為腫瘤細胞除具有PTC典型特征，需滿足細胞高度是寬度的2～3倍[即高細胞(tall cell, TC)]，且≥30%的腫瘤細胞符合標準。本文現初步探討TCV-PTC的臨床病理學特征及診斷標準。

1 材料與方法

1.1 材料回顧性分析2014年1月～2019年12月中國人民解放軍空軍特色醫學中心存檔的585例PTC，依據病理結果篩選出TCV-PTC、合并TC占比<30%的c-PTC(c-PTC+TC)和c-PTC病例。

1.2 方法

1.2.1分組 將所選病例分為TCV-PTC組、c-PTC+TC組和c-PTC組。分別將TCV-PTC組和c-PTC+TC組的患者確診年齡、性別、腫瘤直徑、病灶個數、甲狀腺外侵犯率、淋巴結轉移率與c-PTC組進行對比分析。

1.2.2免疫組化與基因檢測 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、制片及HE染色。免疫組化染色采用SP法，使用實時熒光定量PCR法檢測BRAF V600E基因突變情況。TTF-1抗體購自北京中杉金橋公司，石蠟包埋組織DNA提取試劑盒購自北京厚生博泰公司，BRAF V600E突變檢測試劑盒購自廈門艾德公司，具體操作步驟均嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 統計學分析采用SPSS 19.0軟件對所有數據進行統計學分析。組間差異性比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

585例PTC中TCV-PTC組23例，c-PTC+TC組107例，c-PTC組455例。所有病例均未發生遠處轉移。鏡下可見TCV-PTC組腫瘤組織具有c-PTC的典型乳頭狀結構(圖1)，同時混合有管狀和條索狀結構，腫瘤細胞高度為寬度的2～3倍(圖2)；TTF-1呈胞核陽性，核呈卵圓形并部分重疊，核內可見核溝和假包涵體(圖3)。在11例甲狀腺外侵犯病例中，9例發生包膜侵犯(圖4)、1例血管侵犯(圖5)、1例骨骼肌侵犯(圖6)。從TCV-PTC組中隨機抽取9例進行BRAF V600E突變檢測，突變率為100%(9/9)。TCV-PTC組中19例患者行全甲狀腺切除術，22例患者行頸部淋巴結清掃術。

圖1 c-PTC的典型乳頭狀腫瘤結構 圖2 TCV-PTC的管狀和條索狀結構，胞質嗜酸性 圖3 TCV-PTC腫瘤細胞TTF-1胞核陽性，SP法 圖4 TCV-PTC腫瘤細胞侵犯包膜 圖5 TCV-PTC腫瘤細胞侵犯血管 圖6 TCV-PTC腫瘤細胞侵犯骨骼肌

其后分別將TCV-PTC組和c-PTC+TC組的臨床病理資料與c-PTC組進行對比分析。TCV-PTC組在患者確診年齡、性別構成、病灶個數和淋巴結轉移率與c-PTC組相比差異均無顯著性(P>0.05)，但TCV-PTC組腫瘤直徑大于c-PTC組(P=0.003)，并且甲狀腺外侵犯率高于c-PTC組(P=0.001)。c-PTC+TC組在患者確診年齡、性別、病灶個數和甲狀腺外侵犯率與c-PTC組相比差異均無顯著性(P>0.05)，但c-PTC+TC組腫瘤直徑大于c-PTC組(P<0.000 1)，并且淋巴結轉移率高于c-PTC組(P<0.000 1)。

表1 TCV-PTC組、c-PTC+TC組與c-PTC組患者臨床病理特征對比分析[n(%)]

3 討論

TCV-PTC被認為是PTC的一種高侵襲性病理亞型，WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類中TCV-PTC的診斷標準為腫瘤細胞高度是寬度的3倍，且TC比例≥50%。但不同研究對于TCV-PTC的診斷標準始終存在爭議[4-8]，某些學者[5, 7]甚至發現僅合并≥10%的TC，即可使c-PTC的甲狀腺外侵犯率、淋巴結轉移率等明顯升高，因此，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類將TCV-PTC的診斷標準進行了調整。盡管如此，其后仍有研究[4, 9-11]使用WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類診斷標準，Wong等[4]回顧分析97例既往診斷為TCV-PTC、c-PTC+TC和c-PTC的病例，依照WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類診斷標準納入TCV-PTC的病例增高至原來的3倍，但全部PTC病例中僅TC占比≥50%的病例具有明顯侵襲性和繼發基因突變。于此同時，Bongers等[12]采用類似辦法研究卻發現TC占比≥10%即與不良預后明顯相關。鑒于TCV-PTC的診斷標準尚存在爭議，Vuong等[10]認為在合并TC的PTC病理報告中均應標出其占比，以協助判斷腫瘤的預后。

本實驗與多數使用TC占比≥30%分組標準的研究結果[5-6, 12]基本一致，TCV-PTC組腫瘤直徑大于c-PTC組并且甲狀腺外侵犯率高于c-PTC組。因PTC的高侵襲性與BRAF V600E突變密切相關，本實驗對TCV-PTC組進行隨機抽樣檢測并測得突變率為100%，與Wong等[4]的結果相吻合。鑒于TCV-PTC的高侵襲性，多數病例需行全甲狀腺切除手術+頸部淋巴結清掃[1,5,9]，本組多數TCV-PTC患者均采用此治療方案。

綜上所述，本實驗結果顯示，TCV-PTC與c-PTC相比更具有侵襲性。由于本組病例數量有限并且目前TCV-PTC的診斷標準尚存在爭議，因此有必要對采用WHO(2017)診斷標準的研究進行Meta分析，并開展多中心臨床實驗以進一步探究TCV-PTC的準確定義，從而幫助患者尋找最佳的診治路徑。