篩狀-桑葚亞型甲狀腺乳頭狀癌2例

徐 勵，吳 娟，張永平，顧 磊，袁靜萍，何惠華

例1，女性，33歲，外院以“左側甲狀腺包塊半年”收入院，術后蠟塊送至我院病理科會診。例2，女性，30歲，外院以“雙側甲狀腺包塊1年余”收入院，術后蠟塊送至我院病理科會診。

病理檢查鏡檢：例1，可見經典甲狀腺乳頭狀癌區域，無明顯膠質形成。另可見大量實體狀、篩狀及桑葚樣結構，篩狀結構區域細胞呈高柱狀或立方狀，實體狀及桑葚樣區域腫瘤細胞常呈假復層排列，胞質豐富，染色質較深呈磨玻璃樣核(圖1～3)。例2，低倍鏡下腫瘤邊界清楚，腫瘤細胞呈濾泡狀、桑葚樣和實體狀結構排列，各種結構的比例各不相同。高倍鏡下腫瘤細胞核質比明顯增大，胞質豐富，可見甲狀腺乳頭狀癌典型的磨玻璃樣核改變，偶可見泡狀核特征，核分裂象少見(圖4)。免疫表型：腫瘤細胞Syn、TG(圖5)胞膜及胞質均陰性，β-catenin胞質/胞核陽性(圖6)，CK19胞膜陽性，PAX8、TTF-1胞核陽性，Galectin3胞質/胞核陽性，HBME局灶胞膜陽性。

圖1 低倍鏡下見大量實體狀及腺樣結構，未見明顯膠質成分 圖2 低倍鏡下見篩狀及桑葚樣的結構，細胞呈高柱狀或立方狀，腫瘤細胞常呈假復層排列，胞質豐富 圖3 可見經典甲狀腺乳頭狀癌的區域，無明顯膠質形成。核質比增加，染色質較深，呈磨玻璃樣核 圖4 例2腫瘤細胞核質比明顯增大，胞質豐富，可見甲狀腺乳頭狀癌典型的磨玻璃樣核改變，偶可見泡狀核特征，核分裂象少見 圖5 腫瘤細胞TG胞膜及胞質均陰性，EnVision法 圖6 腫瘤細胞β-catenin胞質/胞核陽性，EnVision法

病理診斷：篩狀-桑葚亞型甲狀腺乳頭狀癌(cribriform morular variant of papillary thyroid carcinoma, CMV-PTC)。患者均行甲狀腺腺葉切除+頸部中央區淋巴結清掃術。術后隨訪2～3個月，均無復發或轉移。

討論CMV-PTC是甲狀腺乳頭狀癌的一種罕見變異型，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類將其正式作為甲狀腺乳頭狀癌亞型進行命名。CMV-PTC幾乎只發生于女性，平均年齡24歲，在亞洲人群中更為常見。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)患者和非FAP患者均伴有逐漸增大的無痛性頸部腫塊，因此，臨床癥狀結合影像學表現常常不能明確診斷。CMV-PTC超聲表現亦無特異性，其超聲表現較常規甲狀腺乳頭狀癌更像濾泡性腫瘤或結節性甲狀腺腫。因此，手術切除組織的病理檢查和免疫組化結果更具有診斷價值。

CMV-PTC是一種特殊的甲狀腺腫瘤，具有獨特的臨床病理學特征。低倍鏡下通常可見篩狀、梁狀、實體狀和濾泡結構合并，通常無膠質，有無分枝的乳頭狀和假乳頭狀結構。細胞多為高柱狀或立方狀，具有豐富胞質和核重疊現象，本組2例均可見此典型特征。高倍鏡下腫瘤細胞核通常染色深，有核溝，顏色蒼白，有小核仁和核內包涵體，偶可見病理性核分裂象，核分裂象1～2個/10 HPF。局灶可見實性區域，腫瘤細胞呈致密的卵圓形細胞構成的結節狀、輪狀結構，類似鱗狀上皮化生，但缺乏角化和細胞間橋。亦可出現梭形細胞肉瘤樣結構，腫瘤內未見沙礫體、壞死或黏液物質[1]。

CMV-PTC細胞對TG、EMA、低/高分子量CK、vimentin、Syn、CD15、ER和PR和BCL-2蛋白均有反應。相對而言，EMA、高分子量CK、vimentin、ER和PR蛋白陰性可能性大，最重要的免疫標志是β-catenin胞質/胞核陽性。在FAP相關和非FAP相關病例中，β-catenin胞核/胞質陽性是CMV-PTC的標志[2-3]。Cameselle-Teijeiro等[3]的研究結果表明，LEF1免疫組化染色也是CMV-PTC的一個高度敏感和特異性標志物，但仍需積累更多資料對其深入探討。本組2例腫瘤細胞均可見β-catenin胞質/核胞陽性，結合鏡下特征符合CMV-PTC的診斷。

CMV-PTC也具有獨特的分子遺傳學特征[4]。甲狀腺癌已被報道與各種結直腸異常疾病有關，包括FAP。FAP是一種由APC 5q21區域的種系突變引起的遺傳性疾病，可作為家族遺傳性疾病發生，同時也可作為一種散發性腫瘤而發生(由散發性體細胞突變引起)。CMV-PTC與FAP密切相關，因此，CMV-PTC患者建議進行其他相關檢查[3-5]。1994年Harach等[6]將發生于FAP患者中的甲狀腺癌與乳頭狀癌、濾泡狀癌進行組織學鑒別后，將合并有濾泡、篩狀、實體狀、乳頭狀等結構特征的甲狀腺癌定性為一種不同的腫瘤類型。他們還建議，如果在甲狀腺腫瘤中查見這些不尋常的組織學特征，特別是對于多中心的，應該提醒臨床醫師FAP的可能性，并對其家族遺傳史進行篩查。Cetta等[7]報道在同時患有甲狀腺癌和FAP的患者中，RET/PTC1信號通路具有較高的激活率，該通路是甲狀腺乳頭狀癌特有通路，強烈提示該腫瘤為乳頭狀癌。當腫瘤出現神經內分泌分化、分化程度低、Ki-67高增殖指數等特征和(或)端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變可能有助于預測篩狀型甲狀腺癌具有更高的侵襲性[3]。

鑒別診斷：(1)甲狀腺經典型乳頭狀癌。腫瘤呈乳頭狀、分枝狀，乳頭軸心可見纖維血管，細胞核質比增加，細胞核呈磨玻璃樣，常可見核內包涵體及砂礫體形成，無桑葚樣結構；且患者一般無家族性腸息肉病史。(2)甲狀腺濾泡癌。可見包膜和血管浸潤，細胞異型性無乳頭狀癌細胞異型性大，CK19、β-catenin均陰性。(3)梭形細胞肉瘤。腫瘤有纖維性包膜，梭形腫瘤細胞呈席紋狀排列，可見較多病理性核分裂象。免疫組化標記vimentin、SMA陽性，Ki-67增殖指數多﹥50%。(4)甲狀腺髓樣癌。腫瘤細胞起源于C細胞，細胞中等偏小，核仁不清晰，核分裂象較少見，可見纖維血管，亦可形成特征性淀粉樣物，免疫組化標記Syn、CD56陽性，部分CMV-PTC亦呈陽性，易誤診，需聯合CT及CEA陽性進行診斷[8-9]。(5)甲狀腺透明變梁狀腫瘤。該腫瘤好發于中年女性，大體觀腫塊呈實性，境界清楚，鏡下見腫瘤細胞卵圓形、梭形或多角形，呈小梁狀且可見明顯玻璃樣變性，CK19、Galectin3陰性或弱陽性，β-catenin陰性。

FPA相關的CMV-PTC幾乎只發生于女性，常多灶性，而散發性可發于男性，常呈單灶。大部分CMV-PTC患者治療后遠期預后良好，淋巴結轉移和腫瘤復發的發生率較低，但發生某些變異如具有高細胞、柱狀和彌漫性硬化等特征的CMV-PTC患者預后較差[10]。對于散發性病例，多采用甲狀腺全切術或單側切除術，而對于AFP相關的CMV-PTC建議行甲狀腺全切除術，若無淋巴結轉移一般無需行改良頸部淋巴結清掃，術后常規服用替代性甲狀腺素片。