四逆散合甘麥大棗湯治療2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態臨床觀察

張琪，杜順棠，季兵，劉峰

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510006；2.廣東祈福醫院，廣東廣州 511400）

國際糖尿病聯盟（IDF）2019年發布的最新流行病學數據顯示，全球約有4.63億糖尿病患者，我國成人糖尿病患者人數達1.164億，患病人數位居全球首位，并且預計未來15年內仍將持續居于世界首位[1]。由于糖尿病的治療需長期控制飲食和持續用藥，以及擔心糖尿病控制不理想可能引發各種各樣的并發癥，很多患者會產生心理障礙，抑郁焦慮便是其中一種表現。《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]指出，糖尿病患者抑郁焦慮的風險是正常人群的2倍。糖尿病會加重抑郁焦慮，抑郁焦慮又會影響血糖，加重病情，降低患者生活質量。關于糖尿病合并抑郁焦慮的發病機制，現代醫學認為，焦慮、抑郁會引起下丘腦功能紊亂，血液中兒茶酚胺類物質增多，大腦皮質興奮性增高，胰高血糖素、腎上腺素等激素分泌持續亢進，海馬神經調節障礙，導致胰島素抵抗，從而使血糖升高。此外，抑郁焦慮與交感神經、副交感神經的調節和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）調節有關。目前西醫治療糖尿病合并抑郁焦慮的一線用藥主要是氟西汀、舍曲林等5-羥色胺再攝取抑制劑，但隨著研究不斷深入，發現抗抑郁藥物長期應用存在不良反應、藥物依賴性及停藥后復發等弊端，同時也容易導致患者體質量增加、糖代謝紊亂，加重病情等問題，嚴重限制了其臨床推廣和應用。中醫藥在防治糖尿病合并抑郁焦慮方面具有較好療效[3-4]。本研究主要觀察四逆散合甘麥大棗湯治療2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2021年1月廣東祈福醫院收治的60例肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態患者為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。本研究獲得廣東祈福醫院倫理委員會的審核同意，并且所有納入研究的患者均已簽署相關的知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]中的診斷標準，即典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、不明原因體質量下降），加上隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或葡萄糖負荷后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L中的任意1條者即可診斷；無糖尿病癥狀，僅1次血糖值達到糖尿病診斷標準者，須改日復查。

1.2.2 中醫診斷標準參照國家中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準》[5]中消渴病肝郁脾虛診斷標準。主癥：胸脅脹滿，脘腹脹，善太息，氣短懶言；次癥：咽部異物感，心悸，失眠；舌脈：舌紅苔白，脈弦。符合主癥+2項次癥，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準①符合上述中西醫診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分大于17分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分大于14分；③近1個月內未服用其他抗抑郁焦慮藥物；④了解本研究內容，同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有嚴重心、腦、肝、腎等臟器疾病的患者；②對研究內容所涉及藥物過敏的患者；③近1周發生糖尿病急性并發癥的患者；④既往有精神病史或目前有精神異常的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥依從性差，未按研究方案進行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療2組患者均給予糖尿病飲食、運動指導、控制血糖等基礎治療。

1.5.2 對照組給予氟哌噻噸美利曲辛片治療。用法：氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20130126；規格：0.5 mg：10 mg/片），口服，每次1片，每日1次。4周為1個療程，連續治療2個療程。

1.5.3 治療組在對照組基礎上加用甘麥大棗湯合四逆散治療。方藥組成：炙甘草15 g，浮小麥15 g，大棗6顆，柴胡9 g，炒白芍9 g，炒枳實9 g。上述中藥均由廣東祈福醫院中藥房提供。每天1劑，常規煎取300 mL，分早晚2次溫服。4周為1個療程，連續治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 糖代謝指標測定觀察2組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的變化情況。

1.6.2 抑郁焦慮程度評估采用HAMD評分和HAMA評分評估患者的抑郁焦慮程度。①HAMD評分。采用17項版本，按總分高低分為4個等級：＜7分，正常；7～17分，可能有抑郁；17～24分，肯定有抑郁；＞24分，嚴重抑郁。評分越高則抑郁程度越嚴重。②HAMA評分。共有14個項目，按總分高低分為5個等級：＜7分，無焦慮癥狀；7～14分，可能有焦慮；14～21分，肯定有焦慮；21～29分，有明顯焦慮；＞29分，嚴重焦慮。評分越高則焦慮程度越嚴重。觀察2組患者治療前后HAMD評分和HAMA評分的變化情況。

1.6.3 生活質量評價應用世界衛生組織生存質量測定量表（WHOQOL-BREF）來評價患者的生活質量，包括生理領域、心理領域、環境領域、社會關系領域4個方面，共26個條目，總分為0～100分，得分越高則生活質量越高。觀察2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分的變化情況。

1.6.4 安全性評價觀察2組患者在試驗過程中是否出現與治療藥物有關的過敏現象和其他嚴重不適癥狀，以及血、尿、大便常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標的變化情況，評價2組治療方案的安全性。

1.7 療效評價標準

1.7.1 中醫證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，根據治療前后中醫證候積分減分率評定療效，分顯效、有效、無效3級。中醫證候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：中醫證候積分減分率≥70%；有效：30%≤中醫證候積分減分率＜70%；無效：中醫證候積分減分率＜30%。總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.7.2 抑郁焦慮改善療效參照《糖尿病的診斷與治療》[7]，根據HAMD評分減分率評定療效，分顯效、有效、無效3級。HAMD評分減分率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。顯效：HAMD減分率≥50%；有效：25%≤HAMD減分率＜50%；無效：HAMD減分率＜25%。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中，男16例，女14例；平均年齡（62.97±8.77）歲；平均糖尿病病程（3.95±0.72）年，平均抑郁焦慮狀態病程（15.09±2.72）個月。對照組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡（63.79±9.05）歲；平均糖尿病病程（3.83±0.67）年，平均抑郁焦慮狀態病程（15.25±2.90）個月。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、抑郁焦慮狀態病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后糖代謝指標比較表1結果顯示：治療前，2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對血清FPG、2hPG、HbA1c水平的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后糖代謝指標比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s）

表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后糖代謝指標比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組HbA1c/%7.12±0.57 7.08±0.86①7.32±0.68 6.77±0.21①②例數/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后FPG/（mmol?L-1）9.15±2.17 7.52±1.08①8.86±2.61 6.26±1.28①②2hPG/（mmol?L-1）13.22±2.05 10.09±1.71①13.39±2.15 8.34±1.24①②

2.3 2組患者治療前后HAMD和HAMA評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的HAMD和HAMA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMD和HAMA評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對HAMD和HAMA評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

HAMD評分19.57±2.27 12.49±1.88①20.01±2.92 10.97±1.90①②組別對照組治療組例數/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后HAMA評分17.87±1.98 10.58±1.93①17.63±1.93 9.32±2.36①②

2.4 2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領域、心理領域、環境領域以及社會關系領域評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領域、心理領域、環境領域以及社會關系領域評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對WHOQOL-BREF量表各領域評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組治療組環境領域12.10±2.26 13.23±1.76①12.23±2.36 14.33±1.86①②例數/例30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后生理領域13.03±1.25 14.57±1.72①13.27±1.01 17.37±1.40①②心理領域12.37±1.27 14.77±1.61①12.67±1.52 17.10±1.32①②社會關系領域13.07±1.39 13.90±2.06①12.90±1.21 15.20±2.30①②

2.5 2組患者抑郁焦慮改善療效比較表4結果顯示：治療8周后，治療組抑郁焦慮改善療效的總有效率為93.3%（28/30），對照組為73.3%（22/30），組間比較，治療組的抑郁焦慮改善療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者抑郁焦慮改善療效比較Table 4 Comparison of the effect on improving depression and anxiety in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例（%）]

2.6 2組患者中醫證候療效比較表5結果顯示：治療8周后，治療組中醫證候療效的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30），組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態患者中醫證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例（%）]

2.7 安全性評價試驗過程中，2組患者的血、尿、大便常規和肝腎功能、心電圖等安全性指標均無異常改變，亦均未出現與本次治療有關的過敏現象及其他嚴重不適癥狀。

3 討論

隨著研究的深入，人們發現2型糖尿病與抑郁焦慮狀態之間有密切的關系。長期血糖控制不良會影響其他物質代謝，并影響中樞神經系統的結構與功能，導致抑郁焦慮的發生；胰島素抵抗會影響腦組織葡萄糖利用效果，下調神經元興奮性，導致傳輸速度減緩，在糖尿病并發抑郁焦慮的發病中發揮著重要作用[8]。此外，有學者認為“海馬神經元損傷減少”假說也是糖尿病患者抑郁焦慮的發病機制之一，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能活動亢進、皮質酮、促腎上腺皮質激素等水平提高是糖尿病合并抑郁焦慮的主要病理生理改變。相關調查[9]顯示，2型糖尿病患者中焦慮的患病率是正常人群的2～3倍，抑郁的患病率是正常人群的3～5倍，而合并焦慮、抑郁狀態的2型糖尿病患者的空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、血糖達標時間、合并大血管病變比例均明顯高于無抑郁焦慮患者。因此，在臨床工作中關注2型糖尿病的抑郁焦慮狀態尤為重要。

2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態在中醫理論中屬于“消渴伴郁證”的范疇。《臨證指南醫案·三消》云：“心境愁郁，內火自燃乃消癥大病”。中醫學認為，本病是在消渴病發生的基礎上伴發的情志疾病。“消渴”易釀生痰瘀濁毒，阻滯氣機；肝氣郁結，日久橫逆乘脾，損傷脾胃；脾胃虛弱，則氣血功能失調，神失所養，心神不寧而出現抑郁焦慮[10-11]。由此可知，該病的病機關鍵是肝郁氣結、脾胃虛弱，故治療上應以疏肝解郁、理氣健脾為主。

四逆散與甘麥大棗湯均為醫圣張仲景的名方，其中柴胡入肝膽經，疏肝解郁；白芍斂陰養血柔肝，與柴胡合用，以補養肝血，條達肝氣，可使柴胡升散而無耗傷陰血之弊；枳實理氣解郁，與白芍配伍，又能理氣和血，使氣血調和；浮小麥安心神，除煩熱；大棗甘平質潤，潤燥緩急；甘草益脾和中，調和諸藥。全方用藥精簡，有良好的疏肝養脾、理氣解郁的功效。現代藥理研究[12]證明，柴胡中的槲皮素、山柰酚等有明顯的抗焦慮作用；芍藥中的芍藥苷能改善實驗大鼠的抑郁、焦慮與學習記憶障礙等；枳實中的橙皮苷也是抗焦慮活性成分之一。侯磊等[13]有關四逆散干預焦慮機制的網絡藥理學研究表明，四逆散抗焦慮機制可能與ERBB2信號通路、EGFRvIII信號通路、VEGFA-VEGFR2信號通路的介導相關。相關研究[14]表明，四逆散可通過調節第二信使G-蛋白偶聯受體介導通路、cAMP環核苷酸系統、神經系統及其遞質的分泌和轉運、免疫炎癥反應、神經內分泌、鈣離子及其他離子轉運等多途徑、多靶點發揮抗抑郁作用。莊紅艷等[15]研究證明甘麥大棗湯可顯著改善抑郁大鼠行為特征，提高抑郁大鼠腦內神經遞質5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的活性和含量，從而達到抗抑郁的作用。向韻等[16]通過實驗也證實甘麥大棗湯能改善模型大鼠的抑郁樣行為，其作用可能與調節HPA軸的高亢狀態，保護海馬的損傷有關。

本研究結果顯示，治療8周后，治療組的抑郁焦慮改善療效和中醫證候療效均明顯優于對照組，且治療組糖代謝指標、HAMD和HAMA評分及生活質量WHOQOL-BREF評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明四逆散合甘麥大棗湯可在一定程度上提高肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態患者的臨床治療效果，改善患者的抑郁焦慮癥狀，有效提高患者的生活質量，且研究過程中未出現不良反應，安全性較高，值得在臨床中推廣應用。

綜上所述，應用四逆散合甘麥大棗湯治療肝郁脾虛型2型糖尿病合并焦慮抑郁狀態患者療效確切，可有效改善患者抑郁焦慮癥狀，減少患者不良情緒的產生，對于患者血糖控制與心理調節具有積極意義。