下氣湯對中晚期非小細胞肺癌癌因性疲乏的防治作用研究

高海利，吳晉芳，陳堯，謝壁元

（1.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

隨著人口的老齡化以及環境因素、飲食結構的改變，癌癥的發病率逐年增高，癌癥已成為主要的疾病死亡原因[1]。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發表的最新數據，目前肺癌的死亡率仍居第一位，遠遠超過其他癌癥類型[2]。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是所有腫瘤患者臨床管理中的重點，它不同于其他臨床反應，患者往往表現為肢體感覺乏力、精神萎靡、嗜睡和食欲不振等，且CRF比其他任何癥狀對患者生活質量和后續治療的影響更加普遍、持久和深刻。然而相關檢查無法準確診斷，這也給臨床醫生及時干預增加了難度。有研究[3]顯示，25%～99%的癌癥患者在治療過程中會出現不同程度的CRF，30%～60%的患者在治療過程中會出現中度至重度的疲勞，甚至可能導致治療過程中斷，相當一部分患者在治療結束后仍然持續數月或數年的疲勞。但是，由于缺乏有效的干預措施，患者往往也接受治療后疲勞作為癌癥治療的代價[4]。近年來，中醫藥在治療CRF方面優勢明顯。基于此，本研究主要觀察了下氣湯對中晚期非小細胞肺癌CRF的防治作用，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年1月至2020年12月在廣東省第二中醫院腫瘤科接受治療且明確診斷為中晚期非小細胞肺癌的患者，共60例。分組方法：按照隨機對照的原則，使用SPSS 26.0統計軟件生成隨機數字，按隨機數大小進行排序，將60例患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例，其中序號1～30的為試驗組，31～60的為對照組。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準非小細胞肺癌的診斷參照2016年國際肺癌研究學會修訂的第八版非小細胞肺癌的診斷和分期標準。CRF的診斷參照第十次國際疾病分類修訂會議所提出的CRF診斷標準（ICD-10）：疲乏癥狀反復出現，持續時間2周以上，同時伴有以下5個或5個以上的癥狀表現：①虛弱或肢體困重；②無法集中注意力；③缺乏激情、情緒低落、精力不足；④睡眠障礙，失眠或嗜睡；⑤睡眠后感到精力未能恢復；⑥運動困難；⑦出現不良情緒如悲傷、挫折感或易激惹；⑧不能完成原先能勝任的日常活動；⑨短期記憶減退；⑩活動后經過休息疲乏癥狀持續數小時不能緩解。

1.2.2 納入標準①符合上述非小細胞肺癌診斷標準并經病理學確診、TNM分期屬于ⅢB-Ⅳ的患者；②擬行化學治療；③年齡18～75歲；④依從性好，能堅持治療；⑤意識清楚，無認知障礙，無精神性疾病，無乙醇和藥物依賴史；⑥生存期預計超過6個月；⑦在入組前1個月內未服用作用相似的中藥或中成藥；⑧愿意參加本研究，能配合或者獨立填寫調查問卷并簽署了知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準①處于惡性腫瘤惡病質狀態的患者；②合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病的患者；③合并有支氣管哮喘、免疫系統疾病、結締組織疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤患有精神性疾病，無法配合治療的患者；⑥預計生存期不足6個月的患者；⑦正在參加或治療前1個月內參加過其他臨床試驗的患者。

1.2.4 剔除標準①不符合納入標準而被誤納入的患者；②雖符合納入標準而納入后未按計劃執行治療方案的患者。

1.2.5 脫落標準①不能堅持治療的患者；②出現嚴重副作用的患者；③臨床試驗中出現嚴重的其他并發癥的患者；④病情惡化，必須采取緊急措施的患者；⑤無論何種原因，不愿意或者不能繼續進行臨床試驗，向研究者提出退出試驗要求而中止試驗的患者；⑥雖未明確提出退出試驗，但不再接受本方案治療或失訪的患者。

1.2.6 中止標準①試驗期間發生嚴重安全性問題的患者；②試驗方案執行過程中發現重大問題，影響療效判斷的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組給予DP/TP方案化療。參照中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）制定的非小細胞肺癌診療指南（2019）中所確定的具體化療方案。DP方案：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，療程第1天（d1）加用順鉑25 mg/m2靜脈滴注或d1-d3加用卡鉑[AUC（血液濃度下的曲線下面積）為5～6 mg·mL-1·min-1]；TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注，d1加用順鉑25 mg/m2靜脈滴注或d1-d3加用卡鉑（AUC為5～6 mg·mL-1·min-1）。

1.3.2 試驗組在對照組DP/TP方案化療的基礎上給予下氣湯口服治療。下氣湯的方藥組成：茯苓10 g、法半夏9 g、炙甘草3 g、杏仁10 g、橘紅12 g、白芍10 g、何首烏20 g、牡丹皮10 g。中藥顆粒劑由廣東一方制藥有限公司生產的等劑量單味中藥配方顆粒組成（每劑中藥配制成2袋顆粒劑）。用法：每次1袋，每日2次，溫開水沖服。

1.3.3 療程及注意事項2組患者均以21 d為1個療程，療程結束后評價療效。化療期間，2組患者均給予常規止嘔、護肝、護胃治療，以減輕及預防化療藥物的毒副作用，但均不服用其他中藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 疲乏程度評估采用簡易疲乏量表中文版（BFI-C）評分評估患者的疲乏程度。分值越高，表示疲乏程度越嚴重。觀察2組患者治療前后BFI-C評分的變化情況。

1.4.2 食欲情況評估采用世界衛生組織（WHO）關于抗癌藥物不良反應分級標準中消化道反應的分級標準進行食欲減退評分，以評估患者的食欲情況。分值越高，表示食欲減退越嚴重。觀察2組患者治療前后食欲減退評分的變化情況。

1.4.3 臨床癥狀評估采用中醫肺癌癥狀分級評分評估患者的臨床癥狀。分值越高，表示肺癌癥狀越嚴重。觀察2組患者治療前后中醫肺癌癥狀分級評分的變化情況。

1.4.4 生活質量情況評估采用Karnofsky功能狀態（KPS）評分評估患者的生活質量。分值越高，表示生活質量越好。觀察2組患者治療前后KPS評分的變化情況。

1.4.5 不良反應情況對治療過程中患者出現的不良反應進行分類登記，以行安全性評估。（1）骨髓抑制情況評估：分別于化療前和化療后（療程結束后）抽取患者空腹靜脈血4 mL，由廣東省第二中醫院檢驗科進行白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）和血紅蛋白（HGB）等常規血液分析指標的檢測，以評估患者的骨髓抑制情況。（2）胃腸道不良反應情況評估：觀察2組患者化療期間腹瀉、惡心嘔吐、便秘等胃腸道不良反應發生情況。

1.5 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，正態分布資料采用t檢驗，非正態分布資料采用非參數檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況和基線資料比較研究期間，對照組脫落2例（失訪），試驗組脫落1例（未按期完成治療）；最終試驗組完成29例，對照組完成28例。表1和表2結果顯示：2組患者的性別、年齡、體表面積、病理類型、臨床分期及化療方案等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組中晚期非小細胞肺癌患者的年齡、體表面積比較Table 1 Comparison of age and body surface area between the two groups of patients with advanced NSCLC （±s）

表1 2組中晚期非小細胞肺癌患者的年齡、體表面積比較Table 1 Comparison of age and body surface area between the two groups of patients with advanced NSCLC （±s）

組別試驗組對照組例數/例29 28年齡/歲57.03±11.76 56.14±10.15體表面積/m2 1.65±0.08 1.63±0.08

表2 2組中晚期非小細胞肺癌患者病理類型、臨床分期和化療方案比較Table 2 Comparison of pathological types，clinical stages and chemotherapy regimens between the two groups of patients with advanced NSCLC [例（%）]

2.2 2組患者治療前后BFI-C評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的BFI-C評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的BFI-C評分均較治療前升高（P＜0.01），但試驗組的BFI-C評分明顯低于對照組，組間治療后和差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示2組患者化療后均出現疲乏癥狀，但試驗組的疲乏程度低于對照組。

表3 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后簡易疲乏量表（BFI-C）評分比較Table 3 Comparison of the Brief Fatigue Inventor（BFI-C）scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組差值2.69±1.61②4.96±1.40例數/例29 28治療前2.66±1.32 2.46±1.23治療后5.34±1.84①②7.43±1.89①

2.3 2組患者治療前后食欲減退評分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的食欲減退評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的食欲減退評分均較治療前升高（P＜0.01），但試驗組的食欲減退評分明顯低于對照組（P＜0.05），組間治療后和差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示2組患者化療后均出現食欲減退，但試驗組的食欲減退程度低于對照組。

表4 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后食欲減退評分比較Table 4 Comparison of anorexia scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment （±s，分）

表4 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后食欲減退評分比較Table 4 Comparison of anorexia scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組差值0.90±0.41②1.29±0.60例數/例29 28治療前0.45±0.51 0.43±0.50治療后1.34±0.48①②1.71±0.60①

2.4 2組患者治療前后中醫肺癌癥狀分級評分比較表5結果顯示：治療前，2組患者的中醫肺癌癥狀分級評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫肺癌癥狀分級評分均較治療前降低（P＜0.01），且試驗組對中醫肺癌癥狀分級評分的降低作用明顯優于對照組，組間治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.01），提示2組患者化療后的中醫肺癌癥狀均有改善，且試驗組的改善作用優于對照組。

表5 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后中醫肺癌癥狀分級評分比較Table 5 Comparison of lung cancer TCM symptom grading scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment （±s，分）

表5 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后中醫肺癌癥狀分級評分比較Table 5 Comparison of lung cancer TCM symptom grading scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組差值-2.28±1.03②-1.61±1.79例數/例29 28治療前5.93±1.75 5.86±1.56治療后3.66±1.34①4.25±1.47①

2.5 2組患者治療前后KPS評分比較表6結果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組的KPS評分較治療前略升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），而對照組的KPS評分較治療前明顯降低（P＜0.01）。試驗組的KPS評分明顯高于對照組，組間治療后和差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示試驗組患者化療后的生活質量明顯優于對照組。

表6 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后KPS評分比較Table 6 Comparison of KPS scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment（±s，分）

表6 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后KPS評分比較Table 6 Comparison of KPS scores between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組差值1.03±6.18②-8.57±8.91例數/例29 28治療前80.34±6.81 83.21±6.12治療后81.38±5.16②74.64±5.08①

2.6 不良反應發生情況

2.6.1 2組患者治療前后血液分析指標比較表7結果顯示：治療前，2組患者的WBC、HGB和PLT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC和PLT及對照組的HGB水平均較治療前下降（P＜0.01），但試驗組的WBC、HGB和PLT水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示2組患者化療后均出現不同程度的骨髓抑制，但對照組的骨髓抑制程度更加明顯。

表7 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后血液分析指標比較Table 7 Comparison of blood analysis indexes between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment

表7 2組中晚期非小細胞肺癌患者治療前后血液分析指標比較Table 7 Comparison of blood analysis indexes between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組例數/例29 28 WBC/（×109?L-1）治療前7.00±1.88 7.07±1.59治療后144.76±59.71①②136.61±54.15①治療后4.81±1.34①②3.55±0.89①HGB/（g?L-1）治療前114.93±16.43 114.82±15.92治療后110.45±14.85②103.04±14.25①PLT/（×109?L-1）治療前169.03±62.09 177.11±63.24

2.6.2 2組患者胃腸道不良反應情況比較表8結果顯示：治療期間，試驗組的胃腸道不良反應發生率為34.5%（10/29），對照組為53.6%（15/28），組間比較（Fisher精確檢驗），試驗組的胃腸道不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表8 2組中晚期非小細胞肺癌患者胃腸道不良反應率比較Table 8 Comparison of the incidence of gastrointestinal adverse reactions between the two groups of patients with advanced NSCLC before and after treatment [例（%）]

3 討論

中醫學中雖無癌因性疲乏（CRF）這一病名，但根據CRF以患者主觀感覺為主訴的一系列癥狀表現，諸如勞累感、虛弱、行動無力、精神抑郁、注意力無法集中等，可將其歸屬于“虛勞”“不寐”“郁證”“痿證”等范疇，而目前多數醫家以“虛勞”論治[5]。在《黃帝內經》和《難經》中，雖然有關于“虛”“損”“勞”的記載，但尚未提出“虛勞”這一病名?！峨y經·十四難》曰：“損其肺者，益其氣；損其心者，調其營衛；損其脾者，調其飲食，適其寒溫；損其肝者，緩其中；損其腎者，益其精。此治損之法也?！碧岢隽恕拔鍝p”的治療法則。漢代醫家張仲景所著的《金匱要略·血痹虛勞》首先提出了“虛勞”的病名，并繼承《難經》關于“五損”的治療思想，實行五臟分治：在腎者，用八味腎氣丸，體現了“損其腎者益精”的治療原則；在脾者，用薯蕷丸、小建中湯，體現了“損其脾者調其飲食，適其寒溫”的治療原則；在肺者，用黃芪建中湯加半夏，體現了“損其肺者益其氣”的治療原則；在肝者，用酸棗仁湯，體現了“損其肝者緩其中”的治療原則；在心者，用桂枝加龍骨牡蠣湯，體現了“損其心者調其營衛”的治療原則。張仲景上述關于“虛勞”的論述，為后世辨治虛勞奠定了基礎。

虛勞以五臟氣血陰陽不足為發病機制，陰陽虛衰為本，氣血不足為綱，五臟虛候為目[6]。然而，肺癌所致虛勞又有其自身特點，這與肺癌的發病特點密切相關。目前主流中醫認為，肺癌的發病過程主要用“痰、瘀、虛”三個字高度概括[7]。由于臟腑虛弱、氣血虧虛，邪毒外侵或內生，致痰、瘀、毒留滯于肺，久羈凝聚而成[8]。由此可見，肺癌是因虛所致，虛實夾雜，為本虛標實之病。人身十二經絡，六升六降，而升的動力在肝木，降的動力在肺金，升降的樞軸在脾胃，此人身氣機升降之理。肺癌痰瘀阻滯，肺氣不降，周身氣機因之升降紊亂，正所謂因實致虛，而見虛勞諸癥。

下氣湯源自《四圣心源·卷四》，為黃元御所著，本意為“清降肺胃、理氣行滯，治療肺氣不降，胃土逆升，滯在胸膈右肋”[9]，后經近代名老中醫麻瑞亭結合臨床經驗化裁而成，處方由茯苓、法半夏、炙甘草、杏仁、橘紅、白芍、何首烏、牡丹皮組成。方中茯苓具有健脾滲濕之功效，治在脾而助其升；法半夏具有和胃降逆之功效，治在胃而助其降；炙甘草和中，治在脾胃，助其升降。三藥合用而調理后天脾胃，助其氣血生化之源。橘紅、杏仁，入氣分，清理肺氣，化痰降逆；白芍、何首烏、牡丹皮，入血分，疏肝升陷，兼以平膽。諸藥合用而共奏健脾疏肝、清降肺胃、調和上下之功效，則胃降而善納，脾升而善磨，肝升而血不郁，肺降而氣不滯，心腎因之交泰，調諸臟紊亂之氣機，因而復其升降之常。

現代藥理研究表明，茯苓中包含的茯苓酸是茯苓三萜類的重要成分之一，對肺腺癌細胞具有一定的細胞毒性，可以誘導癌細胞凋亡，對腫瘤的生長具有抑制作用[10]。半夏具有抗腫瘤、抗炎、抗癲癇等藥理活性[11]；甘草及甘草酸類成分具有止咳祛痰、平喘及抗肺纖維化的作用，可有效改善肺功能[12]。芍藥中含有芍藥苷、芍藥內酯苷、丹皮酚等多種活性成分，具有消炎保肝、解痙鎮痛、抗驚厥、抗氧化等藥理作用[13]。杏仁鎮咳平喘的作用源于苦杏仁苷內服后在體內分解為氫氰酸和苯甲酸，而氫氰酸對呼吸中樞具有抑制作用，使人的呼吸運動趨于平靜而達到鎮咳平喘的作用[14]。陳皮中分離出來的對羥福林是平喘的有效成分之一，其揮發油是祛痰的有效成分之一[15]。

本研究結果顯示，經1個化療周期治療后，試驗組對簡易疲乏量表中文版（BFI-C）評分、食欲減退評分、中醫肺癌癥狀分級評分、Karnofsky功能狀態（KPS）評分的改善作用均明顯優于對照組，組間治療后和差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），說明下氣湯在防治中晚期非小細胞肺癌CRF方面具有顯著療效。此外，在不良反應方面，治療后，2組患者的WBC和PLT及對照組的HGB水平均較治療前下降（P＜0.01），但試驗組的WBC、HGB和PLT水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示2組患者化療后均出現不同程度的骨髓抑制，但對照組的骨髓抑制程度更加明顯，說明下氣湯可以在一定程度上減輕化療所致的骨髓抑制。同時，試驗組的胃腸道不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示下氣湯在改善化療所致的消化道不良反應方面具有一定優勢。

綜上所述，下氣湯防治中晚期非小細胞肺癌CRF療效確切，能有效減輕患者肺癌癥狀，提高患者生活質量，并可在一定程度上減緩骨髓抑制的出現，同時具有較高的安全性，值得在臨床上進一步推廣應用。