激素經(jīng)鼻霧化在鼻內(nèi)鏡術(shù)后療效及安全性探索

高馨怡 馬志祺 李依琳 李 勇

功能性?xún)?nèi)鏡鼻竇手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery,FESS)是目前臨床上治療慢性鼻竇炎的重要方法，術(shù)后及時(shí)采取治療措施可以減輕術(shù)腔黏膜水腫以及促進(jìn)黏膜功能快速且良好轉(zhuǎn)歸[1]。糖皮質(zhì)激素在臨床上已經(jīng)作為慢性鼻竇炎術(shù)后的常規(guī)用藥，鼻噴糖皮質(zhì)激素因?yàn)槠溆行约鞍踩缘玫搅藝?guó)內(nèi)外專(zhuān)家的肯定，在中國(guó)慢性鼻竇炎指南和歐洲鼻竇炎指南都是Ia級(jí)證據(jù)等級(jí)且強(qiáng)烈推薦。口服糖皮質(zhì)激素因?yàn)槠涓鼜?qiáng)的抗炎性，對(duì)于鼻噴糖皮質(zhì)激素控制不佳的鼻竇炎可周期性使用[2]。研究表明,全身使用糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸具有抑制作用，反復(fù)使用其安全性是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題[3]。近年來(lái)，臨床上越來(lái)越多地使用經(jīng)鼻腔霧化的方法來(lái)進(jìn)行激素治療，為FESS術(shù)后患者提供了一種新的治療選擇。但是目前臨床上尚缺少鼻腔霧化在FESS術(shù)后的患者中使用的相關(guān)研究。特此回顧筆者醫(yī)院FESS術(shù)后恢復(fù)不佳的患者，經(jīng)過(guò)不同治療恢復(fù)情況總結(jié)以期提供鼻腔霧化治療在FESS術(shù)后患者的使用經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

1.研究對(duì)象：回顧分析60例2019年12月～2020年10月筆者醫(yī)院鼻科住院收治的接受全組鼻竇開(kāi)放手術(shù)但術(shù)后3個(gè)月恢復(fù)不佳的慢性鼻竇炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018年慢性鼻竇炎診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②所有患者均接受了雙側(cè)全組鼻竇開(kāi)放手術(shù)，且由同一專(zhuān)業(yè)醫(yī)師團(tuán)隊(duì)行手術(shù)治療；③術(shù)后定期隨訪(fǎng)檢查及治療，但術(shù)后3個(gè)月時(shí)復(fù)查可見(jiàn)中道內(nèi)多發(fā)水皰、黏膜上皮化不佳、Lund-Kennedy(LK)評(píng)分>4分；④均因術(shù)后3個(gè)月恢復(fù)不佳而接受了既往筆者醫(yī)院常規(guī)開(kāi)展保守治療方案：方案1(A組)布地奈德懸濁液(0.5毫克/次，每天2次)以及0.9%NaCl注射液(10毫升/次，每天2次)混合液霧化治療聯(lián)合布地奈德噴鼻劑(128微克/鼻，1次/晚)，持續(xù)時(shí)間4周。方案2(B組)布地奈德噴鼻劑(128微克/鼻，1次/晚)加用0.9%NaCl注射液鼻腔沖洗治療持續(xù)時(shí)間4周。方案3(C組)晨起口服甲潑尼龍片(8mg/d)2周加用布地奈德噴鼻劑(128微克/鼻，1次/晚)加用0.9%NaCl注射液鼻腔沖洗治療持續(xù)時(shí)間4周。

2.療效記錄：分別統(tǒng)計(jì)患者在每次隨訪(fǎng)后均評(píng)價(jià)鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺(jué)減退4種鼻部癥狀評(píng)分之和即鼻炎總癥狀評(píng)分(total nasal symptoms score，TNSS)，行鼻內(nèi)鏡檢查以進(jìn)行LK內(nèi)鏡評(píng)分[4, 5]。患者在治療前及治療2周后抽取空腹、靜息狀態(tài)時(shí)的肘靜脈血，測(cè)定血清糖皮質(zhì)激素濃度(正常值范圍為5～25μg/dl)，并翻閱有無(wú)不良事件報(bào)告的病歷記錄。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用K-S檢驗(yàn)判斷正態(tài)性。非正態(tài)性計(jì)量數(shù)據(jù)采用獨(dú)立t檢驗(yàn)及ANOVA方差檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.入組患者對(duì)比：回顧分析60例患者，其中采用A組方案患者26(12∶14)例，采用B組方案患者22(10∶12)例，采用C組方案患者12(8∶4)例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.669,P=0.434)。隨后對(duì)于3組患者分別就年齡、LK評(píng)分、TNSS、糖皮質(zhì)激素基數(shù)進(jìn)行了多組方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),因此說(shuō)明入組基線(xiàn)一致，詳見(jiàn)表1。

表1 納入患者基線(xiàn)對(duì)比數(shù)據(jù)

2.臨床療效：該研究共納入60例患者，所有患者均完成了術(shù)后為期1月的保守治療。其中在TNSS中，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的治療3組患者癥狀評(píng)分均有好轉(zhuǎn)(圖1)，其中C組TNSS(3.83±1.80)下降的程度大于A組(8.04±5.23)和B組(18.77±4.94)。對(duì)3組數(shù)據(jù)兩兩進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。說(shuō)明對(duì)于患者癥狀改善，C組優(yōu)于B組并優(yōu)于A。內(nèi)鏡下LK評(píng)分同樣3組患者較用藥前會(huì)有所好轉(zhuǎn)，但同樣A組(4.38±2.24)和C組(4.16±3.01)明顯優(yōu)于B組(5.95±2.01)。兩兩比較中，A組和C組與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而A組和C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2，表3)。說(shuō)明當(dāng)術(shù)后3個(gè)月患者恢復(fù)不佳時(shí)，應(yīng)該延長(zhǎng)用藥時(shí)間，這樣可以改善患者癥狀評(píng)分及改善術(shù)區(qū)的水皰。同時(shí)采用短療程口服激素沖擊治療對(duì)于癥狀改善最優(yōu)，鼻竇霧化次之，而繼續(xù)沿用鼻腔噴霧雖能改善癥狀，但效果不理想。同樣，對(duì)于術(shù)區(qū)鼻腔黏膜的轉(zhuǎn)歸、水皰及水腫的消除中，短療程口服激素和鼻腔霧化均能有效地促進(jìn)黏膜轉(zhuǎn)歸及術(shù)腔上皮化。

圖1 TNSS經(jīng)4周保守治療后的變化

表2 TNSS經(jīng)4周保守治療后變化

圖2 LK評(píng)分經(jīng)4周保守治療后的變化

表3 LK評(píng)分經(jīng)4周保守治療后變化

3.安全性：A組和C組的晨起糖皮質(zhì)激素濃度在治療前后變化不明顯，A組用藥前糖皮質(zhì)激素濃度為17.82±2.93μg/dl，用藥后糖皮質(zhì)激素濃度為17.77±3.04μg/dl,前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.082,P=0.932)。B組用藥前糖皮質(zhì)激素濃度為16.90±2.77μg/dl，用藥后糖皮質(zhì)激素濃度為16.50±2.26μg/dl，前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.627,P=0.538)。而短時(shí)間口服激素沖擊治療的B組患者治療后的晨起糖皮質(zhì)激素水平較治療前顯著降低，用藥前糖皮質(zhì)激素濃度為17.24±2.37μg/dl，用藥后糖皮質(zhì)激素濃度為8.08±2.72μg/dl,用藥前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=20.20,P<0.05)，可見(jiàn)口服糖皮質(zhì)激素具有明顯的腎上腺皮質(zhì)軸抑制作用，并且翻閱病例及反饋，在治療期間，C組有2例出現(xiàn)胃部不適及血壓升高的不良事件，其余兩組均未報(bào)道過(guò)不良事件。

圖3 血清糖皮質(zhì)激素濃度2周的變化1.起始；2.2周后

討 論

慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)在我國(guó)的發(fā)生率約為8%[6]。CRS是以鼻塞、頭面部脹痛、膿涕及嗅覺(jué)減退為主要臨床表現(xiàn)的鼻腔、鼻竇的病程超過(guò)12周的慢性炎癥性疾病。FESS是治療CRS的方法之一，術(shù)中的黏膜保護(hù)及術(shù)后黏膜的上皮化過(guò)程直接影響治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，鼻竇炎術(shù)后術(shù)腔上皮化的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生水腫、囊泡、肉芽增生等病理變化，且這些病變可導(dǎo)致竇口和術(shù)腔阻塞，影響手術(shù)療效甚至復(fù)發(fā)[7]。因此術(shù)后創(chuàng)面快速且良好的上皮化成為提升手術(shù)成功率的關(guān)鍵，術(shù)后及時(shí)有效的治療可以促進(jìn)黏膜上皮化順利發(fā)展。

糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、減輕組織水腫以及免疫抑制等作用，故《2020年歐洲鼻-鼻竇炎鼻息肉診療指南》提出將糖皮質(zhì)激素作為鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者的首選治療，對(duì)于術(shù)后反復(fù)產(chǎn)生囊泡或者術(shù)后療效不佳的患者，推薦短療程周期性給藥[8]。已經(jīng)有研究表明糖皮質(zhì)激素不同的給藥方式對(duì)術(shù)后黏膜上皮化有影響[9]。傳統(tǒng)的全身糖皮質(zhì)激素的使用療效確切，但其可能影響糖代謝、血脂代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，相關(guān)不良反應(yīng)常見(jiàn)[10, 11]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)其可降低成骨細(xì)胞活性等[12]。而鼻噴糖皮質(zhì)激素絕大多數(shù)氣溶膠顆粒無(wú)法穿透中鼻道或上鼻甲，只能沉積在鼻腔的前1/3處，且長(zhǎng)期的炎癥導(dǎo)致鼻竇竇口縮小使藥物無(wú)法有效進(jìn)入竇口鼻道復(fù)合體處和鼻竇中以有效促進(jìn)術(shù)腔黏膜上皮化[13]。為了解決鼻噴劑藥物分布不均的情況，臨床上出現(xiàn)一些鼻竇霧化裝置，采用經(jīng)鼻霧化的方式增強(qiáng)了將藥物輸送到開(kāi)放的術(shù)后竇腔的能力，可將藥物更均勻得分布于上頜竇、篩竇、額隱窩等，且經(jīng)鼻霧化可以比噴霧可以更為有效地分布于鼻竇和竇口鼻道復(fù)合體，以獲得最佳沉積效果[14]。此外，它可形成脈沖氣流，增加藥物沉積并延長(zhǎng)停留時(shí)間，這被認(rèn)為可以增強(qiáng)吸收并提高生物利用度，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，激素經(jīng)鼻霧化在鼻竇和鼻腔的輸送效率均優(yōu)于鼻噴[15]。

本研究根據(jù)血清糖皮質(zhì)激素水平評(píng)估了糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化使用的安全性。全身性使用糖皮質(zhì)激素因?yàn)闀?huì)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸存在潛在的不良反應(yīng)事件等。在此前的一些研究中，也對(duì)布地奈德霧化安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，通過(guò)布地奈德經(jīng)鼻霧化長(zhǎng)期使用存在腎上腺抑制和眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)[16]。而另一項(xiàng)研究表明，經(jīng)鼻霧化是一個(gè)短期內(nèi)將布地奈德遞送至鼻竇的安全有效方法[17, 18]。本研究中分別監(jiān)測(cè)了布地奈德混懸液、布地奈德鼻噴劑及甲潑尼龍治療前后的晨起血清糖皮質(zhì)激素濃度變化。結(jié)果顯示，口服甲潑尼龍的患者在服藥2周后出現(xiàn)了血清糖皮質(zhì)激素濃度的顯著變化。且口服組有2例出現(xiàn)胃部不適及血壓升高的不良事件。由此可見(jiàn)，布地奈德霧化吸入治療的安全性?xún)?yōu)于口服激素。

綜上所述，對(duì)于FESS術(shù)后3個(gè)月恢復(fù)不佳的患者，糖皮質(zhì)激素短療程經(jīng)鼻霧化或全身使用糖皮質(zhì)激素相較于鼻噴激素有效性更高，可更有效緩解FESS術(shù)后患者鼻部癥狀以及促進(jìn)術(shù)腔黏膜上皮化和功能良好轉(zhuǎn)歸。而糖皮質(zhì)激素短療程經(jīng)鼻霧化和鼻噴相較于全身使用的安全性更高，沒(méi)有明顯的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。因此糖皮質(zhì)激素短療程霧化吸入作為有效性和安全性兼顧的一種方式，可作為鼻內(nèi)鏡手術(shù)后黏膜上皮化不佳患者的治療選擇之一。

本研究作為回顧性研究，具有一定的局限性。首先，因?yàn)槭遣±仡櫺匝芯浚虼酥委煼桨傅倪x擇及患者的選擇具有一定的混雜因素；其次，本研究目前無(wú)法證實(shí)是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素使用劑量不同而導(dǎo)致結(jié)果不同，還是因?yàn)殪F化這種方式所導(dǎo)致的結(jié)果不同，這需要開(kāi)展進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻性的研究來(lái)予以證實(shí)。