唑來膦酸注射液不良反應信號的挖掘與評價

談儀炯，席宇飛，范國榮，熊學惠（上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科，上海 200080）

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，主要藥理作用為通過抑制破骨細胞活性和誘導破骨細胞凋亡來抑制骨吸收。與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸對羥基磷灰石的親和力高，能優先被運到骨質破壞部位。臨床常使用唑來膦酸注射劑型，目前上市的該類藥物商品名包括密固達和擇泰兩種，其中密固達規格為每支5 mg，主要用于骨質疏松癥的治療；擇泰規格為每支4 mg，主要用于惡性高鈣血癥、實體腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨骼損害的治療。盡管唑來膦酸注射液臨床使用方便、療效確切，但隨著骨質疏松和腫瘤骨轉移患者的日益增多，該類藥物的臨床使用不斷增加，藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）也不斷出現，需要引起醫務人員的重視。2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）發布唑來膦酸可能增加腎衰竭風險的警告，提出禁用于嚴重腎功能不全患者。據報道，唑來膦酸還可導致流感樣癥狀、低鈣血癥、下頜骨壞死、房顫、非典型骨折等不良反應。鑒于目前尚無唑來膦酸注射液ADR信號挖掘的研究報道，本文基于美國FDA 不良事件報告系統（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS）對唑來膦酸注射液不良事件（adverse drug events，ADE）信息進行數據分析，挖掘藥物相關的ADR信號，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

FAERS數據庫是一個旨在支持FDA對藥品上市后監測計劃的數據庫。OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge. net/）是FAERS數據庫的藥物警戒數據提取、挖掘和分析工具。本研究使用OpenVigil 2.1查詢FAERS數據庫，選取2004年第1季度至2020年第3季度接收的唑來膦酸注射液（密固達、擇泰及未標注商品名）的所有報告。

1.2 數據處理

本研究采用檢索藥物名稱包括“zoledronic acid”“zoledronate”，依次限定目標藥物的商品名為“reclast”“aclasta”“zometa”并進行復合檢索，得到目標藥物為懷疑（含首要懷疑、次要懷疑）及合并用藥的ADE報告，并對其進行去重處理。

1.3 信號挖掘方法

目前最常用的信號挖掘方法為比例失衡法，其中報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）因計算簡單、發現信號能力好、能估計相對危險度等優點被廣泛應用。本研究采用這兩種方法對唑來膦酸注射液進行信號挖掘，ROR法中以報告數

n

≥3，95%

CI

下限≥1提示生成1個ADR信號；PRR法以

n

≥3，PRR值≥2且

χ

≥4生成1個ADR信號。滿足信號條件則提示唑來膦酸注射液與ADR之間存在統計學上的關聯性。

1.4 信號數據分析

本研究按照《藥事管理醫學用語詞典》（MedDRA 24.0）對挖掘出的ADR信號進行系統器官分類（SOC），針對 ADR信號數量最多的累及系統展開分析，并將唑來膦酸注射液按密固達、擇泰分別按信號頻數、信號強度前 20 位的 ADR信號進行排序，去重后記為唑來膦酸注射液的主要ADR信號。

2 結果

2.1 唑來膦酸注射液ADE報告基本情況

2004年第1季度至2020年第3季度共報告ADE數量為9 373 236份，唑來膦酸注射液為懷疑及合并用藥的ADE報告共50 395份，其中密固達14 671份，擇泰25 074份，10 650份報告未標注商品名。報告女性患者32 374份（占64.24%）、男性患者14 949份（占29.66%），3072份報告未注明性別。主要年齡范圍為50～75歲。50 395份ADE報告中，嚴重的 ADE報告有22 074份（占43.80%），以“死亡”及“住院或住院時間延長” 為主（見表1）；ADE主要報告國家為美國，其次為日本和加拿大（見圖1）；2004至2011年ADE報告數量呈逐漸遞增趨勢，2011年后報告數量呈下降趨勢（見圖2）。

圖1 唑來膦酸相關ADE報告數量排名前8的國家Fig 1 Top 8 countries of reported ADE of zoledronic acid

圖2 2004至2020年唑來膦酸相關ADE報告數量Fig 2 Number of reported ADEs of zoledronic acid from 2004 to 2020

表1 唑來膦酸相關ADE報告的基本信息
Tab 1 Primary information of reported ADE of zoledronic acid

類別 唑來膦酸（密固達） 唑來膦酸（擇泰） 唑來膦酸（未注明） 合計份數 占比/% 份數 占比/% 份數 占比/% 份數 占比/%性別女性 12 497 85.18 13 410 53.48 6467 60.72 32 374 64.24男性 1573 10.72 10 203 40.69 3173 29.79 14 949 29.66未知 601 4.10 1461 5.83 1010 9.48 3072 6.10年齡/歲＜18 7 0.05 21 0.08 89 0.84 117 0.23 18～＜50 298 2.03 1413 5.64 579 5.44 2290 4.54 50～＜75 3327 22.68 8847 35.28 3596 33.77 15 770 31.29≥75 2337 15.93 2977 11.87 1590 14.93 6904 13.70缺失 8702 59.31 11 816 47.12 4796 45.03 25 314 50.23嚴重的ADE死亡 3755 25.59 4625 18.45 1692 15.89 10 072 19.99住院或住院時間延長 2674 18.23 4468 17.82 2018 18.95 9160 18.18危及生命 450 3.07 348 1.39 262 2.46 1060 2.10殘疾 433 2.95 1077 4.30 272 2.55 1782 3.54

2.2 唑來膦酸注射液ADR信號挖掘結果

50 395份ADE報告中，經ROR法和PRR法共挖掘得到1995個ADR信號，主要集中在各種肌肉骨骼及結締組織疾?。ㄕ?1.59%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（占18.04%）、胃腸系統疾病（占9.12%）、感染及侵染類疾病（占6.43%）等方面，其中密固達ADR信號在全身性疾病及給藥部位各種反應（占28.40%）、各種肌肉骨骼及結締組織疾?。ㄕ?9.60%）、各類神經系統疾?。ㄕ?1.02%）、各類損傷中毒及手術并發癥（占7.83%）等方面占比較大，而擇泰的 ADR 信號主要集中在各種肌肉骨骼及結締組織疾?。ㄕ?3.67%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（占14.31%）、胃腸系統疾?。ㄕ?.36%）、感染及侵擾類疾?。ㄕ?.78%）等方面（見圖3）。

圖3 唑來膦酸ADR信號占比排名前10位的SOC分布Fig 3 Systems and organs involved in the top 10 ADR signals of zoledronic acid

2.3 唑來膦酸注射液報告主要累及系統的ADR信號

在排名前6的SOC中，頻數最高的ADR信號（PTs）分別為骨壞死（頻數8267）、死亡（頻數5887）、惡心（頻數1874）、骨髓炎（頻數2030）、跌倒（頻數1969）、貧血（頻數1146），主要SOC中頻數排名前10的PTs見表2。

表2 不同唑來膦酸主要SOC中頻數排名前10的PTs
Tab 2 PTs of the top 10 in main SOC of zoledronic acid

注（Note）： 為說明書中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

SOC ADR信號（PTs） 頻數 PRR χ2值（PRR）95%下限 SOC ADR信號ROR值（PTs） 頻數 PRR χ2 值（PRR）ROR值95%下限各種肌肉骨骼及結締組織疾病骨髓炎* 2030 42.11 66 409.36 41.74頜骨骨壞死 5359 89.0631 5467.60 96.22 感染 1372 4.87 4129.48 4.71骨骼異常 2556 56.90 10 7433.91 57.24 感染性肺炎 1321 1.95 616.00 1.87關節痛 2448 3.18 3656.62 3.16 尿路感染* 651 1.94 292.75 1.80頜骨疼痛 2068 33.84 55 767.48 33.60 齒齦炎* 622 39.90 19 378.66 37.02背痛 1700 3.31 2722.74 3.23 排膿* 494 66.66 23 441.99 60.71骨痛 1696 13.21 17 903.72 12.97 牙膿腫* 459 17.64 6566.92 16.16肌痛 1558 3.72 3060.50 3.62 蜂窩織炎* 431 3.72 840.07 3.40肢體疼痛 1531 2.26 1078.22 2.19 鼻竇炎* 426 2.10 242.44 1.92下頜骨外露 984 403.63 12 4098.17 368.10 膿毒癥* 400 1.66 102.59 1.50骨壞死 8267 103.59 53 9699.30 120.24 感染及侵染類疾病跌倒* 1969 2.71 2128.52 2.66疼痛 5612 4.26 14 035.48 4.54 損傷 1631 4.41 4222.80 4.30發熱 2519 3.47 4401.82 3.45 股骨骨折 680 6.44 3018.98 6.03疲乏 2166 1.36 214.95 1.32 肋骨骨折 382 9.09 2615.42 8.25不適 1558 1.40 180.12 1.34 病理性骨折 363 36.08 10 334.58 32.46乏力 1548 1.92 683.47 1.85 骨折 358 7.15 1817.63 6.47身體狀況惡化 1464 7.25 7618.89 7.06 髖部骨折 348 4.60 955.46 4.16延遲愈合* 1424 21.25 24 667.56 20.66 壓縮性骨折 280 29.31 6587.04 25.97流感樣疾病 1175 5.21 3898.77 5.01 牙折 277 11.00 2368.92 9.79寒戰 937 3.95 2023.63 3.75 足部骨折 257 6.17 1073.98 5.47胃腸系統疾病全身性疾病及給藥部位各種反應死亡 5887 2.73 6662.40 2.88 各類損傷中毒及手術并發癥貧血 1146 2.73 1243.17 2.61腹瀉 1503 1.18 43.61 1.13 血紅蛋白降低 815 3.72 1591.19 3.51嘔吐 1428 1.35 132.20 1.29 血小板減少癥 506 2.15 309.32 1.98牙病 819 14.02 9201.46 13.25 白細胞計數降低 494 2.24 334.99 2.06牙疼 810 21.94 14 462.46 20.70 中性粒細胞減少癥 480 2.01 240.61 1.84便秘 771 1.88 316.84 1.76 血細胞容量減低 476 9.87 3598.14 9.08腹痛 648 1.29 41.01 1.19 紅細胞計數下降 474 9.08 3246.15 8.35牙齒脫落 563 16.46 7500.45 15.26 淋巴結病* 409 5.30 1383.57 4.83吞咽困難 527 2.20 340.80 2.03 血小板計數降低 399 1.85 153.39 1.68口腔疼痛 527 11.10 4562.86 10.26 淋巴細胞計數降低* 283 7.14 1433.56 6.37惡心 1874 1.05 5.35 1.01 血液及淋巴系統疾病

2.4 唑來膦酸注射液主要及新的ADR信號

表3為唑來膦酸注射液報告總體頻數及強度排名前20 的ADR信號，表4為密固達、擇泰信號頻數前20的 ADR信號，表5為密固達、擇泰信號強度前20的ADR信號。將表中的ADR信號與密固達、擇泰中國上市說明書作比較，去重后共得到37個未在說明書中出現的信號，涉及13個SOC。在這些新的ADR信號中，感染及侵染類疾病相關的信號最多，提示唑來膦酸與感染可能存在相關性。

表3 唑來膦酸報告頻數及報告強度排名前20的ADR信號
Tab 3 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal reports and signal strength

注（Note）： 為說明書中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序報告頻數 信號強度ADR信號（PTs） 頻數 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR） ADR信號（PTs） 頻數 PRR值 χ2值（PRR）95%CI下限（ROR）1 骨壞死 8267 103.59 539 699.30 120.24 下頜損傷切除 24 4439.89 4083.74 600.90 2 死亡 5887 2.73 6662.40 2.88 骨內血管瘤* 11 2034.95 1697.02 262.77 3 疼痛 5612 4.26 14 035.48 4.54 干骺端骨折 7 1294.97 974.57 159.34 4 頜骨骨壞死 5359 89.06 315 467.60 96.22 膿腫治療* 13 1202.47 1922.87 271.41 5 焦慮 2571 3.23 3946.66 3.22 細菌組織標本鑒定* 4 739.98 451.14 82.71 6 拔牙 2566 111.09 174 973.44 111.32 阻塞性角化病* 4 739.98 451.14 82.71 7 骨骼異常 2556 56.90 107 433.91 57.24 骨顯像 38 585.82 5184.29 306.34 8 發熱 2519 3.47 4401.82 3.45 第一級死骨 664 520.50 90 150.20 454.51 9 關節痛 2448 3.18 3656.62 3.16 牙科治療 185 482.03 24 496.50 367.94 10 疲乏 2166 1.36 214.95 1.32 下頜骨切除術 25 462.49 3158.00 222.23 11 頜骨疼痛 2068 33.84 55 767.48 33.60 巨細胞性齒齦瘤 5 462.49 531.96 89.73 12 骨髓炎* 2030 42.11 66 409.36 41.74 牙X射線 17 449.27 2088.25 186.37 13 跌倒* 1969 2.71 2128.52 2.66 鼻竇轉移性癌 12 443.99 1431.73 156.45 14 惡心 1874 1.05 5.35 1.01 高壓氧療* 152 439.36 19 567.76 329.03 15 呼吸困難 1814 1.45 253.80 1.40 傷口清創術 306 438.83 39 511.32 359.33 16 背痛 1700 3.31 2722.74 3.23 良性肛門直腸腫瘤 7 431.66 777.06 111.63 17 骨痛 1696 13.21 17 903.72 12.97 骨清創術 421 403.54 53 013.89 343.10 18 損傷 1631 4.41 4222.80 4.30 下頜骨外露 985 402.25 124 089.35 366.92 19 頭痛 1602 1.11 16.17 1.05 下頜骨假體使用者 8 369.99 861.55 111.43 20 肌痛 1558 1.40 180.12 1.34 佩-吉綜合征* 8 369.99 861.55 111.43

表4 不同唑來膦酸報告頻數排名前20的ADR信號
Tab 4 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal reports

注（Note）： 為說明書中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序密固達 擇泰ADR信號（PTs） 頻數 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR） ADR信號（PTs） 頻數 PRR值 χ2值（PRR） 95%CI下限（ROR）1 死亡 2541 4.03 6019.02 4.47 骨壞死 7982 197.76 870 257.60 280.80 2 疼痛 1337 3.44 2357.08 3.48 頜骨骨壞死 3797 111.52 320 598.34 126.26 3 關節痛 1263 5.62 4818.98 5.71 疼痛 3670 5.57 13 905.95 6.13 4 發熱 1148 5.39 4129.33 5.43 拔牙（牙齒前突） 2447 207.72 323 387.90 218.60 5 肌痛 924 7.55 5222.70 7.47 死亡 2404 2.23 1692.96 2.26 6 跌倒* 910 4.29 2311.02 4.21 焦慮 2389 6.04 10 036.49 6.30 7 頭痛 872 2.07 492.42 1.99 骨骼異常 2358 103.33 187 236.30 108.67 8 流感樣疾病 805 12.19 8143.15 11.96 骨髓炎* 1858 76.21 114 565.84 78.09 9 骨痛 765 19.77 13 242.57 19.32 頜骨疼痛 1586 50.17 67 410.86 50.68 10惡心 735 1.42 94.36 1.34 損傷 1533 8.33 9743.49 8.36 11 肢體疼痛 730 3.70 1443.71 3.56 延遲愈合* 1307 38.94 43 777.17 38.70 12 不適 635 1.96 302.66 1.85 身體狀況惡化 1242 12.33 12 552.81 12.19 13 嘔吐 547 1.78 188.68 1.66 感染* 1177 8.39 7524.26 8.25 14寒戰 541 7.78 3168.33 7.38 疲乏 1044 1.32 82.81 1.25 15 疲乏 532 1.15 10.38 1.06 呼吸困難 1032 1.65 270.95 1.58 16 背痛 519 3.45 902.54 3.24 快感缺乏* 955 18.44 15 028.18 17.91 17乏力 508 2.16 317.59 2.01 背痛 906 3.53 1640.85 3.39 18 呼吸困難 497 1.36 47.80 1.25 畸形* 862 54.26 39 319.56 52.23 19頭暈 460 1.33 39.02 1.23 貧血 858 4.10 2001.59 3.93 20 感覺異常 454 2.60 447.32 2.41 骨轉移 858 67.73 2001.59 65.11

表5 不同唑來膦酸信號強度前20的 ADR信號檢測結果
Tab 5 Top 20 ADR signals of zoledronic acid of signal strength

注（Note）： 為說明書中未提及的 ADR（ means ADR not mentioned in the instruction）。

排序密固達 擇泰ADR信號（PTs） 頻數PRR值 χ2值（PRR）95%CI下限（ROR） ADR信號（PTs） 頻數 PRR值χ2 值（PRR）95%CI下限（ROR）1 唾液分析異常* 3 382.74 494.92 91.48 下頜損傷切除 24 8947.74 8232.85 1211.55 2 螯合治療* 3 239.21 358.59 63.47 骨內血管瘤* 11 4101.05 3422.69 529.67 3 骨髓炎引流* 4 196.28 454.12 64.01 膿腫治療* 13 2423.35 3879.41 547.11 4 心臟瓣膜成形術* 3 127.58 217.21 36.94 阻塞性角化病* 4 1491.29 911.32 166.70 5 大腸吻合術* 4 94.50 245.90 33.07 巨細胞性齒齦瘤 5 932.06 1075.31 180.85 6 急性期反應 17 94.30 1286.96 56.72 放射性同位素掃描 39 908.76 10 024.54 508.57 7 牙X射線 3 91.13 161.67 27.18 鼻竇轉移性癌 12 894.77 2892.91 315.35 8 血25-羥維生素D3升高* 3 79.74 143.16 24.01 高壓氧療* 152 885.45 39 526.74 665.04 9 尿鈣降低* 5 77.79 272.75 30.75 良性肛門直腸腫瘤 7 869.92 1570.63 225.00 10 鞏膜水腫 4 77.32 204.91 27.40 第一級死骨 629 865.33 163 269.38 769.33 11 獲得性爪形趾* 6 75.05 328.67 32.22 骨清創術 421 813.26 107 107.85 697.23 12 脊髓性跛行* 5 70.88 250.22 28.14 下頜骨假體使用者 8 745.65 1741.99 224.59 13 夾板使用* 3 70.88 128.35 21.50 佩-吉綜合征* 8 745.65 1741.99 224.59 14 慢性乳頭狀瘤皮炎* 5 67.86 240.26 27.00 骨修復術 61 710.69 14 631.26 464.37 15 血重金屬含量升高* 3 61.73 112.67 18.87 牙槽成形術 41 694.81 9677.86 414.52 16 硬膜下積液* 3 54.68 100.30 16.82 血肌酐降低* 9 671.08 1917.36 224.96 17 骨折移位 13 51.83 553.18 29.47 胸壁手術* 13 605.84 2763.87 251.21 18 鈣離子減少 7 49.61 265.85 23.00 面部和口腔X線檢查異常 28 579.95 6107.21 321.11 19 眼周炎 8 45.97 287.64 22.44 外傷后骨質疏松癥* 9 559.23 1788.41 199.11 20 尿白蛋白/肌酐比率升高 7 42.94 230.72 19.98 氣管鏡檢查* 3 559.23 463.53 93.45

3 討論

50 395份報告中，女性所占比例遠高于男性，可能原因為骨質疏松癥發病率中女性高于男性，王雨荷等關于原發性骨質疏松癥危險因素的meta分析結果表明骨質疏松癥女性患者是男性的6～8倍。年齡分布主要在50～75歲，可能與骨質疏松及腫瘤患者的好發人群主要為中老年人有關。唑來膦酸相關的ADR報告數量從2004年開始逐年增加，在2011年達到高峰，此后呈下降趨勢，可能是隨著該藥上市后使用量的增大，其相關的ADR也逐年增加，相關人員對其ADR的關注程度及認知度逐年提升，之后通過對SOC相關ADR的及時識別及預防措施的使用，ADR報告數量下降。

3.1 ADR 發生的SOC特點

原研藥物唑來膦酸注射液說明書中提及的ADR，如頜骨壞死、骨痛、肌痛、流感樣癥狀等均出現在本次挖掘的ADR信號中。ADR信號主要涉及的SOC與說明書記錄及用藥警示信息基本一致，進一步證實了本研究的可信度。

3.2 新的信號及累及器官系統

在挖掘出的37個新的ADR信號中，有些陽性信號如跌倒、延遲愈合、高壓氧療、尿鈣降低等雖然未被記載在藥品說明書中，卻是說明書已記錄不良反應的具體表現形式。而尿路感染、血25-羥維生素D升高、快感缺乏等并未記載在說明書中，這些不良反應的發現可為臨床合理用藥及說明書更新提供參考。在新的ADR信號中，感染及侵染類疾病的PTs最多，包括尿路感染、骨髓炎、蜂窩織炎、牙膿腫等。說明書中僅有結膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎等眼部感染的記錄。國內外文獻中有少量唑來膦酸引起感染的報道。劉燕報道了唑來膦酸致骨髓炎 4 例，指出近年來該類藥物引起的藥物相關性骨髓炎的不良事件有增多的趨勢，應引起臨床的重視。陽曉霞等報道了唑來膦酸相關眶周炎癥 1 例，指出患者如在使用雙磷酸鹽期間已反復或者頑固出現眼部炎癥時應立即終止使用。De等對使用雙膦酸鹽導致頜骨壞死并引起放線菌骨髓炎感染的病例進行了總結，指出當頜骨因外傷或牙周病而接觸到口腔放線菌時，患者使用雙膦酸鹽發生放線菌骨髓炎感染的可能性較高。唑來膦酸引起感染的機制尚不明確，有文獻推斷可能為其引發T細胞介導的細胞因子釋放觸發免疫或毒性反應進而引起的炎癥反應。唑來膦酸導致的血25-羥維生素D升高未見相關報道，原發性骨質疏松癥診療指南（2017版）中提到維生素D不足會影響其他抗骨質疏松藥物的療效，對于飲食攝入不足的患者，使用唑來膦酸時需適當補充維生素D，然而本研究發現，唑來膦酸可能導致血25-羥維生素D升高，因此，在使用唑來膦酸的同時如合用維生素D，應注意監測血清中維生素D的水平，防止維生素D過高引起中毒。關于引起快感缺乏的ADR，提示在使用該類藥物時可適當關注患者的情緒變化，但也不排除數據庫本身的缺陷帶來的誤差，需要進一步的研究證實。

3.3 嚴重ADE

50 395份ADE報告中，嚴重的ADE占比較高，特別是死亡，可能與唑來膦酸的適應證有關。雖然密固達說明書中規定其用于骨質疏松的治療，但在實際臨床中也將其用于實體腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨骼損害的治療。這些患者預期壽命普遍較短，在使用過程中容易出現與原發疾病有關的不良進展甚至死亡。因此患者結局并不一定與唑來膦酸注射液的使用存在直接的因果關系。

3.4 研究局限

本研究仍存在一定的局限性：未考慮藥物相互作用及疾病本身對信號的影響；FAERS 數據庫中 ADE 報告主要來源于美國，分析結果更加適用于美國的患者，由于人種、地域差異，其結果在中國可能存在一定偏差；FAERS數據庫為自發呈報系統，數據庫中部分ADR報告存在低報漏報、內容不完整等情況；PRR 法和 ROR 法挖掘到的結果只能表明藥物與ADR信號有統計學關聯，明確的因果關系還需要進一步研究和評估。

4 結論

本研究基于信號挖掘方法對唑來膦酸注射液的ADR信號進行全面分析，發現除說明書已有的ADR外，還存在說明書未提及的尿路感染、血25-羥維生素D升高、快感缺乏等風險，提示醫務工作者在使用中應加強相關ADR的監測，才能確保臨床安全合理用藥，同時新的ADR信號的發現可為更新說明書中的ADR提供參考。