基于NONMEM法建立重癥患者亞胺培南群體藥動學模型

羅雪梅，金路，梁培，葛衛紅（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008）

亞胺培南是臨床上廣泛使用的

β

-內酰胺類廣譜抗菌藥物，適用于多種病原體所致的混合感染，常用于重癥患者的抗感染治療。但是重癥患者病情的復雜性以及患者自身病理生理狀態的改變，使得亞胺培南在體內的藥代動力學（PK）和藥效學（PD）差異較大，根據指南、說明書的劑量給藥常會導致不良反應的發生或療效不足等。亞胺培南為時間依賴型抗菌藥物，血藥濃度高于最低抑菌濃度（

MIC

）才能有效殺菌，近年來，越來越多的研究證實血藥濃度監測（TDM）、群體藥代動力學（PPK）研究可以有效幫助碳青霉烯類抗菌藥物盡早達到目標濃度，并減少不良反應的產生。本文旨在應用非線性混合效應模型法（NONMEM）建立亞胺培南PPK模型，為重癥患者的臨床個體化給藥提供用藥參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡≥18周歲；ICU住院患者；亞胺培南西司他丁鈉用藥≥2 d。排除標準：妊娠、哺乳期婦女；資料不全者。本研究收集2018年6月—2019年6月在本院進行亞胺培南血藥濃度監測的ICU病房住院患者。記錄人口學資料、用藥情況、腎功能指標、肝功能指標、感染指標、重癥評分等。

1.2 給藥劑量和濃度測定

患者臨床靜脈給予亞胺培南西司他丁鈉1～3 g，每8或12 h給藥。滴注4劑后于第5次給藥前采集2 mL靜脈血（CRRT 患者在非泵入側的靜脈抽取），置于促凝管中，3000 r·min離心8 min，取上清液300 μL，加入穩定劑（MOPS）及內標（5-羥基吲哚-3-醋酸），渦旋，經超濾管離心后，取濾過液30 μL進樣，HPLC法分析測定。

1.3 亞胺培南PPK模型建立

1.3.1 最簡模型建立 本研究中亞胺培南的給藥方式為靜脈滴注，考察具有一級消除特征的一房室、二房室模型（其中

CL

為中央室清除率，

V

為中央室表觀分布容積，

Q

為室間清除率，

V

為周邊室表觀分布容積，

THETA

為群體典型值，

ETA

為個體間變異）。比較目標函數值（OFV）和模型擬合度，選擇最優者為結構模型，并分別比較不同隨機效應模型，變異值最小者為佳。隨機效應包括個體內和個體間隨機效應。1.3.2 最終模型建立 將年齡（AGE）、體質量（WT）、性別（SEX）、肌酐清除率（CLcr）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白細胞計數（WBC）、SOFA評分、APACHEⅡ評分等協變量逐一引入到基礎模型中分析。將協變量逐一加入最簡模型中，若某一模型引入協變量后，目標函數相對于先前的OFV減少＞3.84（

d

＝1），則認為該協變量對模型有顯著性影響（

P

＜0.05）。當所有對模型有顯著性影響的協變量都引入到模型中后，即得到全量回歸模型。繼而反向剔除，目標函數相對于先前的OFV增加＞6.63（

d

＝1），認為該協變量的存在有顯著性影響（

P

＜0.01），將該協變量保留在模型中，得到最終模型。

1.3.3 模型的評價 繪制擬合優度圖，包括血藥濃度實測值-群體預測值（DV-PRED）；血藥濃度實測值-個體預測值（DV-IPRED），權重殘差-血藥濃度群體預測值（WRES-PRED）；權重殘差-時間（WRES-TIME），觀察趨勢線。在原數據集的基礎上應用Bootstrap法創建1000個用于驗證的數據集，比較Bootstrap計算得到的參數與NONMEM計算的原始參數的結果，驗證模型預測性能。

1.3.4 模型的外部驗證 根據49名驗證組患者的臨床指標數據，使用本研究建立的亞胺培南PPK模型對其血藥濃度進行預測，比較個體預測值與實測值，以相關系數（

R

）、平均絕對誤差（

MAE

）、均方根誤差（

RMSE

）以及平均絕對百分比誤差（

MAPE

）來評價模型預測的準確度與精密度。

1.4 蒙特卡洛模擬

運用美國Oracle公司的水晶球軟件Oracle Crystal Ball（V11.1.2.3.0）對亞胺培南的不同給藥情況進行蒙特卡洛模擬。設置5000次運算次數模擬臨床療效。假設藥動學參數

V

、

CL

服從對數正態分布，游離藥物分數（

f

）服從均勻分布，

MIC

服從離散分布。置信區間設置為95%，亞胺培南100%T＞

MIC

為有較好的殺菌作用。計算不同患者給藥方案在各特定的

MIC

值獲得的目標概率即達標概率（PTA）。

2 結果

2.1 基本信息

144名ICU病房住院患者（模型組95名，驗證組49名）。基本信息見表1。

表1 模型組與驗證組患者的臨床資料
Tab 1 Baseline characteristics of patients in the model and validation groups

基本信息 模型組 驗證組患者人數/n 95 49樣品量/例 106 49性別（男/女） 56/39 38/11年齡/歲 61.17±18.21 60.93±17.20體質量/kg 57.74±8.60 55.31±9.10肌酐清除率/（mL·min－1） 88.59±64.88 71.22±57.86谷丙轉氨酶/（U·L－1） 144.04±667.65 128.93±579.23谷草轉氨酶/（U·L－1） 236.05±1469.69 219.60±1148.51白細胞計數/（109·L－1） 14.45±10.71 15.42±13.08 SOFA評分/分 7.35±4.82 9.70±5.42 APACHEⅡ評分/分 21.62±7.67 23.26±8.09

2.2 最終模型

通過NONMEM軟件擬合后，二房室模型的OFV比一房室模型小8.063，選擇二房室模型。各參數的典型值分別是，

CL

為8.95 L·h，

Q

為1.82 L·h，

V

為24.7 L，

V

為30.5 L。固定效應影響因素為

CL

及

SEX

。公式如下：

CL

（L·h）＝8.55×（

CL

/91.87）×（1＋0.139×

SEX

）＋

ηCL

CL

（mL·min）＝

U

（μmol）/

S

（μmol·h）/0.72

CL

為清除率群體值，

CL

為肌酐清除率，

SEX

為性別，

U

為12 h尿肌酐值，

S

為當日的血肌酐濃度值。

2.3 最終模型評價

最終評價模型的實測值（DV）與群體預測值（PRED）、個體預測值（IPRED）的散點圖擬合優度優于基礎模型（見圖1）。最終模型權重殘差值（WRES）絕大部分分布在±2之間（見圖2），模型擬合效果理想，預測濃度能較準確地反應實測濃度。

圖1 群體預測值（A）和個體預測值（B）與血藥濃度實測值散點圖Fig 1 Scatter plots of imipenem serum concentrations（DV）vs PRED（A）and individual predicted concentrations（IPRED）（B）

圖2 最終模型權重殘差與群體預測值（A）及時間（B）散點圖Fig 2 Scatter plots of weighted residual（WRES）vs PRED（A）and time from final model（B）

2.4 模型內部驗證

采用bootstrap法對模型進行驗證，1000次計算中有922次成功收斂，穩健率為92.2%，模型穩定性較好。將bootstrap參數與最終模型參數進行對比，結果見表2，通常認為PK參數的相對標準誤（

RSE

）＞30% 就認為不可信。本研究中參數大部分的

RSE

值均＜30%，說明參數相對可信。

表2 最終模型參數與Bootstrap參數比較
Tab 2 Parameters of final model and Bootstrap

參數 值 Bootstrap 相關偏差（RSE）/%中位值 95%CI CL/（L·h－1） 8.55 7.89 7.937～8.106 7.72 V1/L 24.34 24.76 24.269～25.243 1.73 Q/（L·h－1） 1.58 1.64 1.696～1.787 3.80 V2/L 44.51 42.45 12.196～2310.449 4.63 CLcr-CL 0.25 0.26 0.257～0.264 4.00 SEX-CL 0.139 0.15 0.142～0.152 7.91 CL-ω1 2.13 1.74 1.821～2.008 18.31 V2-ω2 0.16 0.078 0.638～1.061 51.25 σ1 0.16 0.15 0.154～0.160 6.25

2.5 模型外部驗證

本研究共收集了49名進行亞胺培南血藥濃度測定的患者信息，包括SEX、WT、給藥劑量、滴注時間、給藥療程、給藥期間每日的

CL

等。DV與IPRED的散點圖見圖3，線性回歸方程為

Y

＝0.8297

X

＋0.8986，

R

2＝0.8086。

MAE

為1.28，

RMSE

為2.00，

MAPE

為0.44。

圖3 49名驗證患者的實測值（DV）與個體預測值IPRED的散點圖Fig 3 Scatter plots of imipenem serum concentrations（DV）vs individual predicted concentrations（IPRED）of 49 patients

2.6 蒙特卡洛模擬結果

將模型中篩選出的

CL

與SEX分別進行模擬，

CL

按照腎功能情況設定值為120，80，50和20 mL·min，性別為男和女。根據不同

MIC

（0.25、0.5、1、2、4、8和16 mg·L）得到的靶指數的PTA繪制不同給藥方案在各

MIC

下的PTA圖，結果見圖4。

圖4 不同肌酐清除率（A）與性別（B）下的PTA值Fig 4 PTA values of different creatinine clearances（A） and gender（B）

3 討論

群體藥動學模型的臨床應用，使得藥物濃度的預測變得更加及時和準確，這對于危重癥患者的救治極為重要。亞胺培南為臨床廣泛使用的一種廣譜抗菌藥物，可用于多種疾病的治療與預防，雖然目前報道的不良反應不多且比較輕微，但仍有腎損傷、癲癇或肌顫等發生。臨床用藥過程中，特別對于危重癥患者，如果能依據監測藥物濃度的結果進行個體化用藥，將更好地有助于臨床治療。

本研究納入了AGE、WT、

CL

、WBC等諸多協變量。但經過對模型的正向引入和反向剔除后，最終只納入了

CL

和SEX兩個協變量。Chen等建立的亞胺培南群體藥動學模型中，影響因素為

CL

，WT以及ECMO，ECMO未納入本研究中，其個影響因素與本研究中的

CL

和SEX是近似的，即可能與性別的不同，體重的不同相關。其他沒有納入的因素有可能是因為所納入的患者人數有限，且情況比較復雜，所測得的濃度為諸多影響因素的綜合結果，所以沒有體現出來。

本研究比較了一房室模型與二房室模型，二房室模型OFV更小，最終選擇了二房室模型，從內部、外部驗證結果來看，該模型的預測能力對臨床重癥患者亞胺培南用藥具有一定的指導意義。后期會納入更多患者的數據，對模型進行修正。

本研究通過數學模型計算了不同

CL

與性別下各

MIC

值對應的PTA值，從結果可見，當腎功能減退（

CL

≤80 mL·min），

MIC

＝1 mg·L時，減半給藥0.5 g q8 h基本就可以達到PTA（＞90%），而對于女性患者，當

MIC

＞1 mg·L時，1 g q8h仍難達到PTA。這提示，可能需要更換用藥或者聯合其他抗菌藥物。