肝素結合蛋白在感染性疾病中的應用現狀

楊 濤，張 瑜，徐少華 綜述，方 莉△ 審校

1.川北醫學院附屬醫院檢驗科，四川南充 637000；2.四川省綿陽市三臺縣人民醫院檢驗科，四川綿陽 621100

感染性疾病是一類嚴重威脅人類健康的疾病，由感染性疾病發展所引起的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克是重癥患者死亡的重要原因，全球每年新增數百萬膿毒癥患者，且其病死率大于25%[1]。由于20%～30%的嚴重膿毒癥患者初期癥狀缺乏特異性[2]，而現有的膿毒癥和膿毒癥休克診斷標準不具備早期識別能力。因此，如何盡早識別膿毒癥及膿毒癥休克，以達到早期干預、降低多器官功能衰竭發生率、減少病死率成為膿毒癥診治領域的重難點[3]。《中國嚴重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》中提到肝素結合蛋白(HBP)是早期診斷膿毒癥、膿毒癥休克的有效指標[4]，因此HBP將可能作為新的標志物，在膿毒癥及其他感染性疾病的早期診斷中發揮重要作用。筆者就HBP在臨床中的應用現狀作一綜述，以期為臨床診斷與治療提供參考。

1 HBP概述

HBP也被稱為天青殺素或陽離子抑菌蛋白(CAP37)，是唯一存在于中性粒細胞顆粒中的可分泌蛋白質，因具有較強的肝素結合能力而被命名為HBP。HBP是一種多功能、有活性的同源絲氨酸蛋白酶，相對分子質量為37×103。HBP在中性粒細胞成熟過程中已經被合成，一部分儲存于嗜天青顆粒和分泌囊泡中，極少部分存在于白細胞膜的β2整合素中，健康人血液中HBP水平一般不超過10 ng/mL。機體受到細菌感染后，細菌蛋白或感染部位產生的趨化因子白細胞介素-8(IL-8)與中性粒細胞表面的β2整合素交聯，中性粒細胞被激活，分泌小泡迅速出胞，釋放出HBP[5]。因此，HBP可以在血液和組織中釋放，對各種細胞產生相應的作用。HBP的主要作用機制有以下幾點：(1)調節血管內皮細胞功能，影響血管通透性及炎性反應；(2)調節單核-巨噬細胞功能，促進其激活及相關炎性反應的擴大；(3)通過線粒體途徑調節細胞凋亡[6-7]。鑒于HBP參與激活白細胞、增加毛細血管通透性及使有效循環血容量減少等多種膿毒癥的病理、生理過程，因此HBP在膿毒癥的研究中越來越受到關注。

2 HBP的臨床用途

2.1在膿毒癥診斷和治療中的作用 LINDER等[8]的1項前瞻性多中心研究發現，在進展為膿毒癥的感染患者中，78%的患者出現HBP水平升高(>30 ng/mL)，且HBP水平升高是進展為膿毒癥的預測因子[曲線下面積(AUC)：0.80,95%CI：0.76～0.85]。FISHER等[9]指出，動態監測血漿HBP水平可實現對膿毒癥休克的早期干預，預防感染進展。LIU等[10]的研究顯示，HBP水平在膿毒癥患者出現低血壓或多器官功能障礙等典型臨床癥狀之前已經明顯升高，可作為嚴重膿毒癥早期可靠的預測指標。楊亞南等[11]的研究結果證明，HBP可作為預測膿毒癥休克的生物學指標，且聯合剩余堿或序貫器官衰竭估計評分還能夠提高預測膿毒癥休克的準確性。ZHOU等[12]研究顯示，HBP以28.1 ng/mL為臨界值診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別為84.9%和78.3%，與LINDER等[8]報道的以15 ng/mL為臨界值診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別為87.1%和95.1%的結果雖有差異，但均能體現HBP在膿毒癥診斷中較高的應用價值。

2.2感染性疾病療效監測和預后評估 HBP水平能反映機體的免疫功能和治療效果，當細菌感染得到有效控制時，白細胞功能恢復，HBP水平下降，反之則HBP水平升高。TYDEN等[13]的研究表明，感染性疾病患者HBP水平與低氧和循環衰竭嚴重程度呈正相關，HBP水平越高，患者預后越差。LINDER等[8]的研究表明，HBP水平下降程度與感染性疾病患者的預后有關。李穎等[14]發現，HBP可作為判斷免疫功能受損合并重癥肺炎患者預后的可靠指標,指導診斷及治療。YANG等[15]的研究表明，HBP可作為評價膿毒癥預后的有效指標。

2.3細菌感染的早期診斷 由于HBP從細菌感染早期就開始釋放，因此HBP檢測可早期為臨床提供治療依據，從而降低嚴重細菌感染和膿毒癥的發生率。HBP在細菌感染的早期診斷中價值顯著。王卓等[16]的研究表明，HBP水平在新生兒發生早期細菌感染時明顯升高，與C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)相比，診斷價值更大(AUC:0.866,95%CI:0.821～0.911)。常文娟[17]研究顯示,HBP以11.52 ng/mL為臨界值診斷肝硬化腹水并發自發性細菌性腹膜炎的靈敏度為91.0%,特異度為81.3%。李磊等[18]研究證明，早期檢測HBP水平并觀察其動態變化,有利于早期發現急性胰腺炎合并細菌感染患者。目前，已有研究證實還可通過檢測尿液、腦脊液、胸腹水等體液中的HBP水平來診斷尿路感染、顱內感染和胸腹部炎癥[19-20]。此外，HBP還可用于局部細菌感染的診斷[21]。

2.4藥物作用的靶標 基于HBP的炎癥作用機制，阻斷HBP從細胞內釋放，抑制HBP對細胞的毒性作用可作為減輕炎性反應的新路徑。研究顯示，HBP可作為肝素治療敗血癥的病因標志物和潛在靶點[22]。

3 HBP與傳統炎癥標志物的比較

傳統炎癥標志物較多，臨床上最常用的有白細胞計數(WBC)、CRP、白細胞介素-6 (IL-6)、PCT和血清淀粉樣蛋白A(SAA)等,上述指標在感染性疾病的診斷、治療及預后方面均具有一定的應用價值，但其診斷靈敏度和特異度相差較大。WBC、CRP和IL-6等診斷感染性疾病的特異度較低[23]。PCT和SAA特異度較高，可用于診斷膿毒癥及評判膿毒癥的嚴重程度，但其早期診斷價值較低，且PCT不能有效區分是細菌感染還是非細菌感染所引起的全身炎癥反應綜合征[24]。與PCT相比，HBP可以更早地預測膿毒癥，且與疾病的嚴重程度呈正相關，1項Meta分析表明，應用PCT診斷膿毒癥的靈敏度為77.0%，特異度為79.0%，AUC為0.85，而使用HBP診斷膿毒癥的靈敏度為80.0%，特異性為81.0%，AUC為0.87[4]。由此可以看出，HBP在細菌感染及膿毒癥的診斷上是優于傳統炎癥標志物的。

4 HBP國內應用現狀

HBP目前在國內尚未被廣泛應用于臨床，同時國內相關研究較少，考慮可能與以下幾點相關：HBP在國內是近幾年才被發掘和重視的指標，相關領域的認知度還不足，其運用知曉率也較低；現有的檢測技術不夠成熟，目前主要運用的檢測方法是酶聯免疫吸附法，該方法操作煩瑣且耗時較長，不利于及時檢測，因此會降低其早期診斷的優勢；費用較高，且目前還沒有相關的收費標準，這也是未能在臨床大量開展的重要原因。

5 展 望

HBP作為新的臨床炎癥標志物，存在較寬的窗口期，具有早期、特異、靈敏的特性，與傳統的炎癥標志物相比優勢明顯，因此將其作為膿毒癥及其他感染性疾病早期預警、療效觀察及預后評估的指標時具有較高的臨床價值。將HBP用于指導臨床抗菌藥物的使用，在減少抗菌藥物的濫用和耐藥菌等方面也有著重要的臨床意義。目前，已有相關公司開發出用免疫熒光干式定量法檢測HBP，該方法能加快HBP的檢測速度。從近3年國內關于HBP的文獻報道數量呈線性上升的趨勢來看，HBP日益受到臨床的關注，相信隨著對該項目認知度的不斷提升，檢測技術的不斷進步，臨床應用率的不斷增加，HBP在膿毒癥及其他感染性疾病中將會發揮更大的作用。作為炎癥標志物，HBP單獨使用的診斷價值仍較低，研究表明聯合檢測可以提高其對膿毒癥的診斷價值[25]，因此建議臨床運用時可將其與CRP、PCT和SAA等指標進行聯合檢測。HBP作為新型炎癥標志物，在臨床實踐和研究中仍有許多空白，比如粒細胞白血病患者由于受到腫瘤細胞惡性增殖的影響，HBP可能呈高水平表達，因此HBP是否適用于粒細胞白血病合并感染的診斷還需進一步研究。HBP在新型冠狀病毒肺炎鑒別診斷、嚴重程度判斷和治療效果評估中有無臨床價值也可成為臨床研究的方向之一。