認知行為治療聯合SSRI對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并焦慮障礙患者心率變異性和血管內皮細胞功能影響的臨床研究

柯道正，張香俠，葛義俊，蔣 品，黃曉琴

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease, CHD)簡稱冠心病，是嚴重威脅人類健康的常見疾病，已逐步成為威脅我國人民健康和生命的“第一殺手”。研究[1-3]顯示焦慮障礙在CHD中高發，Shah et al[4]的研究也揭示了焦慮是CHD事件和心源性死亡的獨立危險因子，且與CHD不良預后有關。流行病學調查[5]發現，CHD人群中焦慮癥狀患病率為16.7%，急性冠脈綜合征患者焦慮的發生率為35.2%～57.1%。如何有效地預防和治療CHD患者的焦慮障礙已成為全社會關注的焦點。藥物治療和心理干預對心臟神經癥患者的臨床癥狀有顯著的改善作用，但相關病理機制仍不清楚。該研究通過觀察CHD合并焦慮障礙患者的心率變異性、內皮細胞功能及炎癥因子水平，以探討認知行為治療(cognitive behavior therapy, CBT)聯合5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)對各項指標改善情況，并探索CHD合并焦慮障礙的可能發病機制，為改善其臨床癥狀提供新思路。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2018年10月—2020年4月安徽醫科大學第一附屬醫院心內科就診的CHD合并焦慮障礙患者。入組標準：① 冠狀動脈造影結果示：左主干、前降支、回旋支及右冠狀動脈或其主要分支的血管至少一支管腔狹窄≥50%，確定CHD診斷；②漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)評分>7分；③ 年齡35～65歲，性別不限；④ 受教育9年及以上；⑤ 非糖尿病及合并其他心臟疾病患者；⑥ 非吸煙及過量飲酒者；⑦ 有足夠的視聽水平，無理解障礙。排除標準：① 存在其他心臟疾病如先天性心臟病、風濕性心臟病、高血壓性心臟病、老年瓣膜病、心肌疾病、肺源性心臟病等；② 心功能≥Ⅲ級，心律失常；③ 存在神經系統疾病如腦血管疾病、帕金森病、多發性硬化、多系統萎縮、癡呆等；④ 患有影響研究的其他內科疾病如甲狀腺功能亢進癥、貧血、糖尿病、慢性肝腎功能不全等；⑤ 焦慮合并有腦部器質性疾病、癲癇、精神病等或正在服用抗焦慮藥物者；⑥ 近2周有急性感染者；⑦ 近期家庭及工作等有急性應激變化者；⑧ 檢查不合作、無法完成實驗者。

最終納入90例CHD合并焦慮障礙患者，根據治療方法不同隨機均分為觀察組(CBT聯合SSRI治療)和對照組(SSRI治療)。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 收集患者性別、年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、合并基礎疾病、血糖、三酰甘油等評估一般情況。用17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale 17-item version, HAMD-17)、HAMA評價焦慮抑郁程度。

1.2.2CBT治療 CBT治療方法參考文獻[6]，具體如下：① 健康教育：使用鼓勵、勸導、傾聽的方式與患者交流，向患者宣講CHD、焦慮癥的發病機制，幫助患者了解疾病的發生發展，降低患者由于病情而導致的恐懼緊張心理，向患者講解疾病的影響因素及治療方法，幫助患者養成良好的生活習慣，樹立治愈疾病的信心；② 運動療法：根據運動平板試驗結果為患者制定合理的運動方案，患者每日進行力所能及的有氧運動，如慢跑、快走等，從而提高患者的體力及耐力；③ 建立良好醫患關系基礎：戒煙、戒酒、控制體質量、調脂降糖，重視并強化表彰積極面，淡化并忽視、疏導消極面；④ 冥想與漸進式放松訓練：安靜環境中練習打坐冥想，同時囑患者平臥位，平靜呼吸，先學會放松，然后根據漸進式放松訓練的音樂進行放松訓練；⑤ 糾正錯誤行為：糾正不良行為和生活方式，強調改變錯誤認知，激發積極情感行為，特別是生活方式改變，促進良好心態樹立，消除消極認知與情緒體驗，建立良好就醫行為，通過行為矯正，生物反饋來提高其生活質量。CBT共治療12次，每次45～60 min。第1～2次建立治療關系，收集信息和制定計劃階段，第3～6次進行認知矯正、放松訓練，第7～10次認知重建，循序漸進暴露訓練，第11～12次鞏固療效防止復發階段。CBT治療周期為6個月，第1～2個月，每周1次，第3～4個月每2周1次，第5～6個月，每6周1次。

1.2.3實驗室檢查 采取早晨空腹肘靜脈血10 ml，離心5 min，轉速3 000 r/min，取上清液存入-20 ℃冰箱保持。采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測定受試者的一氧化氮(nitric oxide, NO)、內皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)水平，評估血管內皮細胞功能，白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)評估炎癥反應情況。具體試驗步驟嚴格參照試劑盒操作流程進行。

1.2.4心率變異性相關指標檢查 采用美國博利屋公司提供的8800型三通道動態心電圖檢查系統評估，告知患者檢測前夜睡眠充足，檢測前24 h避免激烈的運動、體位變化及情緒波動，檢測前禁酒12 h、禁煙8 h、不喝咖啡及刺激飲品。檢測指標包括全部竇性心搏RR間期(standard diviation of NN intervals, SDNN)、正常RR間期的標準差(standard deviation of the mean of all 5 minutes segments of normal RR intervals, SDANN)、相鄰RR間期差值的均方根(root mean square successive difference between adjacent normal RR intervals, RMSSD)、相鄰RR間期差值>50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比(percent of difference between adjacent normal RR intervals that was longer than or equal to 50 ms, PNN50)。

1.2.5常規用藥 CHD二級預防抗血小板聚集、調脂、血管緊張素轉換酶抑制劑等。觀察組給予CBT聯合SSRI治療，對照組給予單純SSRI治療。

2 結果

2.1 臨床基線資料比較觀察組和對照組的性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、BMI、血糖、三酰甘油、HAMD-17評分、HAMA評分差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料、量表評分比較

2.2 兩組患者治療前后量表評分比較兩組患者治療后HAMD-17、HAMA評分均較治療前降低，觀察組治療后的HAMD-17、HAMA評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后量表評分比較(分，

2.3 兩組患者治療前后血液指標比較兩組患者治療后ET-1、IL-6、TNF-α和vWF均較治療前降低，而NO升高(P<0.05)。治療前，兩組血液指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組ET-1、vWF低于對照組，而NO高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CHD合并焦慮障礙患者治療前后血液指標比較

2.4 兩組患者治療前后心率變異性指標比較觀察組治療后的SNDD、RMSSD、SDANN和PNN50較治療前升高(P<0.05)，而對照組患者的各項指標也均有升高趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療前，兩組心率變異性指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組的SNDD和RMSSD高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后心率變異性指標比較

3 討論

隨著生活方式轉變和人口老齡化，CHD的發病率持續上升，其中焦慮障礙與CHD的共病問題更加突出。焦慮障礙不僅是CHD的危險因素，與CHD的發生、發展有密切關系，也是預后不良的危險因子。Mohan et al[7]發現焦慮障礙可能影響患者治療的依從性，加重CHD病情，形成惡性循環，降低患者的健康水平和生活質量。現有研究[8-9]顯示焦慮障礙可能通過內分泌機制、炎癥反應、增加血小板活性，促進動脈粥樣硬化形成。此外，研究[10]顯示心率變異性下降也可能是焦慮障礙與動脈硬化形成的聯系途徑之一。長期焦慮障礙可能通過上述機制加速血管內皮損傷，促進動脈粥樣硬化和血栓形成，導致心肌供血不足及血管收縮和舒張功能障礙，加重CHD的病程。

目前對CHD的治療已達成共識，當CHD合并焦慮障礙時，焦慮障礙與CHD相互影響，增加治療難度。目前針對CHD的焦慮障礙治療仍是以藥物為主。大多數CHD患者由于害怕疾病本身而導致焦慮障礙，僅僅依靠藥物治療不能達到理想療效。本研究采用CBT聯合SSRI治療CHD合并焦慮障礙患者，結果顯示治療后觀察組HAMD、HAMA評分低于對照組，提示CBT可以改善CHD患者的焦慮情況。CBT可以通過強調讓患者意識到緊張、壓力和擔憂在疾病中的作用，以及生活中控制壓力和焦慮的方法，以達到控制這種預期的焦慮障礙[11-12]。

莊洪波 等[13]研究認為長期焦慮障礙可能加速CHD患者的血管內皮損傷和促進炎癥水平升高，促進動脈粥樣硬化過程和血栓形成，導致心肌供血不足及血管收縮和舒張功能障礙，加重CHD的程度。本研究對CHD合并焦慮障礙患者的內皮細胞功能和炎癥因子水平分析比較，發現兩組治療后ET-1、IL-6、TNF-α和vWF均較治療前降低，而NO升高。ET-1、NO、vWF是由血管內皮細胞分泌，其值升高或降低提示血管內皮細胞功能障礙，可導致血栓形成及脂質沉著，脂質氧化，最終產生動脈粥樣斑塊[14]；IL-6、TNF-α是評估炎癥反應的指標，其值升高提示存在炎癥反應，可導致血管內皮細胞損傷，易于粥樣斑塊形成[15-16]。其中觀察組治療后ET-1、vWF低于對照組，而NO高于對照組，表明CBT聯合SSRI治療改善血管內皮細胞功能更顯著。

張焱 等[17]研究顯示與單純CHD患者比較，合并焦慮障礙的CHD患者RMSSD、PNN50下降更明顯，謝芳 等[18]也發現伴有焦慮癥狀的心血管疾病患者與對照組比較，心率變異性指標顯著下降。心率變異性指標是評估自主神經功能的敏感指標，其值降低提示自主神經功能受損。本研究結果顯示，與SSRI治療組比較，CBT聯合SSRI治療組SNDD、RMSSD升高更明顯(P<0.05)。這種聯合治療模式在臨床上具有推廣意義。

綜上所述，本研究發現，CHD合并焦慮障礙患者存在炎癥反應和自主神經功能降低。CBT聯合SSRI治療能改善CHD患者的焦慮癥狀，并改善自主神經功能和血管內皮細胞功能。