釓塞酸二鈉多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價(jià)值研究

黃愛(ài)娜，張濤，張學(xué)琴，陸雙雙，姜吉峰，丁丁

南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院 放射科，江蘇 南通 226006

引言

肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化、肝癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]，早期準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化分期對(duì)促進(jìn)肝纖維化患者的逆轉(zhuǎn)具有重要價(jià)值[1-3]。目前，診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢，但它具有侵入性及發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且存在抽樣誤差及觀察者之間的差異等問(wèn)題，很難被大多數(shù)患者接受[4]，不能作為常規(guī)篩查手段。磁共振彈性成像[5]被認(rèn)為是肝纖維化分期的最佳診斷方法，但其由于價(jià)格昂貴及測(cè)量誤差大而未常規(guī)應(yīng)用。肝細(xì)胞特異性造影劑釓塞酸二鈉（Gadolinium Ethoxybenzyl Diethylenetriamine Pentaacetic Acid，Gd-EOB-DTPA）已被應(yīng)用于肝功能不全及肝纖維化患者的評(píng)估，張濤等[6]基于Gd-EOB-DTPA T1-mapping成像評(píng)估肝纖維化分期，但需要掃描額外的序列，時(shí)間較長(zhǎng)。翟亞楠等[7]研究發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)較DWI對(duì)評(píng)估肝纖維化更有價(jià)值，童洪飛等[8]、Juluru等[9]發(fā)現(xiàn)肝膽期對(duì)比增強(qiáng)率能夠?qū)Ω卫w維化和肝硬化做出診斷提示，但研究并沒(méi)有對(duì)各個(gè)肝纖維化分期進(jìn)行評(píng)估。Yang等[10]亦發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)成像對(duì)肝纖維化分期有較高的診斷價(jià)值，但基于Gd-EOB-DTPA多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)在不同肝纖維化分期方面的定量比較研究較少，本研究旨在比較Gd-EOBDTPA四期增強(qiáng)后的不同肝纖維化分期的肝實(shí)質(zhì)的相對(duì)強(qiáng)化率（Relative Enhancement Rate，RE）和對(duì)比增強(qiáng)指數(shù)（Contrast Enhancement Rate Index，CEI），并探討其在肝纖維化分期方面的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年8月至2020年6月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 慢性乙型肝炎患者；② 3.0 T MRI檢查后3個(gè)月內(nèi)取得病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有肝臟及膽道手術(shù)或介入史；② 有原發(fā)性膽道疾病史；③ 肝臟有巨塊型（≥10 cm）或彌漫性病灶；④ 有門(mén)靜脈栓塞；⑤ 圖像偽影大；⑥ 腎功能不全。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且均獲患者知情同意。經(jīng)篩選，本研究共納入86例患者，男性60例，女性26例，年齡16～71歲，平均（43.4±12.4）歲。患者按Scheuer-ludwig病理分期標(biāo)準(zhǔn)分為4組，S1期25例、S2期18例、S3期23例、S4期20例。

1.2 MRI檢查方法

采用荷蘭飛利浦3.0 T Achieva掃描儀進(jìn)行上腹部MR平掃及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描。上腹部MR平掃序列包括T1WI（化學(xué)位移正反相位）、T2WI-SPAIR（脂肪抑制）和DWI（b=0、800 mm2/s）。增強(qiáng)檢查：經(jīng)外周靜脈注射0.025 mmol/kg造影劑后使用20 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗，流速均為1.0 mL/s。于注射后20 s（動(dòng)脈期）、60 s（門(mén)靜脈期）和3 min（移行期）采用T1高分辨率各向同性容積激發(fā)掃描（T1 High Resolution Isotropic Volume Excitation，THRIVE）序列掃描全肝，于注射后20 min行肝膽特異期掃描。掃描參數(shù)如下： T2WI：TR 2000 ms，TE 70 ms，層厚7 mm，矩陣210×190，層間距1 mm；T1WI正/反相位：TR 150 ms，TE 2.30/1.15 ms，層厚7 mm，矩陣 240×200，層間距1 mm；DWI序列：TR 3750 ms，TE 53 ms，層厚7 mm，矩陣120×100，層間距1 mm；b值=0、800 mm2/s；T1 THRIVE序列：TR 3.11 ms，TE 1.51 ms，層厚2.5 mm，矩陣250×210。

1.3 病理學(xué)檢查

本研究所有病例的病理結(jié)果均經(jīng)手術(shù)或肝穿刺活檢取得，并使用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期。S0期，無(wú)纖維化；S1期，纖維化僅局限于匯管區(qū)；S2期，匯管區(qū)周?chē)騾R管區(qū)-匯管區(qū)間隔纖維化，但血管之間關(guān)系完整；S3期，纖維化伴肝結(jié)構(gòu)扭曲但無(wú)明顯肝硬化；S4期，可能或者明確的肝硬化。所有標(biāo)本均由兩位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)專家進(jìn)行研究分析得出。

1.4 圖像分析

由兩位有超過(guò)15年以上腹部MRI閱片經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生回顧性分析圖像。兩位醫(yī)師使用感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）測(cè)量肝臟平掃及增強(qiáng)后四期（動(dòng)脈期、門(mén)脈期、移行期及20 min肝膽期）肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度（Signal Intensity，SI）值和同層面豎脊肌的SI值。將圓形或橢圓形ROI放置于平掃以及各期肝右前葉同一位置，面積約1.0 cm2，避開(kāi)血管、偽影及病灶，同層面豎脊肌ROI放置面積大于0.5 cm2。分別測(cè)量SI值2次，取平均值，計(jì)算RE和CEI，具體公式如式(1)～(2)所示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采 用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。KolmogorovSmirnov法檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。采用獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)比較不同肝纖維化分期（S1～S4）增強(qiáng)后的RE值和CEI值，并使用ROC曲線評(píng)估其對(duì)≥S2期、≥S3期、S4期肝纖維化的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 不同肝纖維化分期增強(qiáng)后RE值和CEI值

患者不同肝纖維化分期增強(qiáng)的MRI掃描結(jié)果如圖1所示。REAP、CEIAP、CEIPV、REHBP在不同肝纖維化分期（S1～S4）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而REPV、RETP、CEITP、CEIHBP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著肝纖維化分期的升高，REPV、RETP、CEITP、CEIHBP值依次降低（表 1）。

表1 不同肝纖維化分期（S1～S4）增強(qiáng)后的RE值和CEI值

圖1 患者不同肝纖維化分期增強(qiáng)的MRI掃描結(jié)果

2.2 REPV、RETP、CEITP、CEIHBP的診斷效能

REPV、RETP、CEITP、CEIHBP在≥S2期、≥S3期、S4期肝纖維化的診斷效能如表2所示。CEIHBP診斷≥S2期、≥S3期、S4期不同肝纖維化分期的效能較RETP、CEITP高，曲線下面積（Areas Under the Curve，AUC）分別為0.775、0.765 、0.821（圖 2），REPV診斷效能最低。

表2 各指標(biāo)在≥S2期、≥S3期、S4期肝纖維化的診斷效能

圖2 肝纖維化各分期的ROC曲線

3 討論

肝纖維化或肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢，但肝活檢是一種侵入性技術(shù)，可能導(dǎo)致身體或精神不適及其他并發(fā)癥，這些限制了它在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，且取樣誤差可能會(huì)影響肝活檢的準(zhǔn)確性。因此，臨床需要一種簡(jiǎn)單易行的方法來(lái)取代肝活檢[4]。Lee等[11]研究基于MRI T1WI平掃SI值評(píng)估肝纖維化分期，發(fā)現(xiàn)若肝纖維化中鐵、銅、錳和膠原沉積增加，則會(huì)導(dǎo)致T1弛豫時(shí)間縮短，T1WI平掃圖像上表現(xiàn)為SI增加；若肝纖維化早期由于新的血管內(nèi)皮間連接處滲漏，導(dǎo)致血管外間隙中的蛋白和紅細(xì)胞增加而使肝臟含水量增加，則會(huì)導(dǎo)致T1弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，在T1WI平掃圖像上表現(xiàn)為SI減低。考慮到MRI T1WI平掃存在的爭(zhēng)議，其不適用于肝纖維化的檢測(cè)和分期。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[12-13]肝纖維化的嚴(yán)重程度對(duì)增強(qiáng)后肝實(shí)質(zhì)的強(qiáng)化有顯著影響，表現(xiàn)為肝膽期圖像上肝臟攝取對(duì)比劑減低，肝臟強(qiáng)化減弱。基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI來(lái)評(píng)估肝纖維化的方法多種多樣，常用定量指標(biāo)包括RE和CEI，其中CEI是一個(gè)相對(duì)常見(jiàn)的參數(shù)，且有證據(jù)支持CEI的使用[10]。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的CEI定量研究對(duì)≥F1期肝纖維化的敏感性、特異性和AUC分別為0.58、0.84和0.85；≥F2期肝纖維化的對(duì)應(yīng)值分別為0.57、0.68和0.76，≥F3期肝纖維化的對(duì)應(yīng)值分別為0.61、0.75和0.72。Verloh等[15]研究發(fā)現(xiàn)基于RE的定量指標(biāo)與肝纖維化各分級(jí)都有顯著相關(guān)性，ROC在各期肝纖維化的靈敏度≥82%，特異性≥87%，增強(qiáng)MRI是評(píng)估肝纖維化和肝硬化的一種令人滿意的方法。以往基于MRI成像的增強(qiáng)后肝實(shí)質(zhì)的強(qiáng)化程度進(jìn)行肝纖維化分期的研究主要是利用Gd-EOB-DTPA的肝膽期進(jìn)行定量研究，而無(wú)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后各期在肝纖維化分期的定量比較研究。本研究首次定量比較研究Gd-EOB-DTPA四期增強(qiáng)后的不同肝纖維化分期的肝實(shí)質(zhì)的RE和CEI，并探討其在肝纖維化分期方面的診斷效能。

本研究得出門(mén)脈期和移行期相對(duì)強(qiáng)化率（REPV和RETP）、移行期和肝膽期對(duì)比增強(qiáng)指數(shù)（CEITP和CEIHBP）在S1～S4期肝纖維化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，REPV、RETP、CEITP、CEIHBP值隨著肝纖維化分期的升高而依次降低，在診斷≥S2期、≥S3期、S4期肝纖維化方面，CEIHBP的診斷效能最高。另除肝膽期外，本研究發(fā)現(xiàn)移行期RE和CEI對(duì)診斷≥S3期、S4期肝纖維化有較高的診斷效能（AUC值≥0.7）。Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA較普通造影劑在門(mén)靜脈期、延遲期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化更明顯，能提供更多的診斷信息，并且在20 min肝膽期強(qiáng)化最明顯，以此能夠推論隨著肝纖維化程度的加重，基于門(mén)脈期、移行期、肝膽期的強(qiáng)化指標(biāo)亦能夠用來(lái)評(píng)估肝纖維化的分期，且其中以肝膽期價(jià)值最高。

本研究發(fā)現(xiàn)肝膽期RE在各期肝纖維化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往的研究結(jié)果不一致[15]，而且肝膽期CEI診斷各期肝纖維化的效能較文獻(xiàn)報(bào)道的稍低，這可能與本研究為回顧性研究，未納入S0期患者，且病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上，Gd-EOB-DTPA多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查后肝實(shí)質(zhì)移行期相對(duì)強(qiáng)化率（RETP）、移行期及肝膽期對(duì)比增強(qiáng)指數(shù)（CEITP及CEIHBP）在定量評(píng)估肝纖維化分期方面有一定的診斷價(jià)值，以CEIHBP診斷效能最佳。