杜亞楠：用微組織技術撬動細胞培養大變革

都芃

人體細胞每時每刻都在經歷著新陳代謝，數秒內便有幾百萬個細胞死去，同時又有幾百萬個新細胞出現。細胞一刻不停地進行著新舊更替，以此保持著人體的健康與活力。而當人體內器官發生病變時，通過在體外培養相關細胞、回輸進入體內對病變部位進行“修補”，這種治療方式被稱為細胞治療，是現代再生醫學發展的重要方向。

而清華大學醫學院教授杜亞楠就是為細胞治療提供“原料”——細胞的人，其研發的3D微組織技術開啟了細胞培養的“工業革命”。憑借這一成果，杜亞楠于不久前獲得第二十四屆中國科協求是杰出青年成果轉化獎。

杜亞楠介紹，傳統的細胞培養方式主要面臨著三方面的困難。首先是培養效率有限。傳統的細胞培養方式，需要依賴人工一步步將細胞“種植”在培養皿上，而一個傳統的二維平面培養皿所能培養的貼壁細胞數量從百萬到千萬個不等，但最多也只能滿足一位患者治療所需。杜亞楠認為，如果僅依靠傳統的細胞培養方式，細胞療法的效率將很難得到提升，無法真正惠及大眾。

除了培養效率受限外，傳統細胞培養方式所用的材料和工具使得細胞在培養過程中的質量、功能難以保持穩定。“培養皿本質上就是硬塑料，它跟細胞原本的生長環境相差非常遠。”在杜亞楠眼里，每一個細胞都是一個完整而復雜的生命體，對環境有著敏感的自我感受。他捏起胳膊上的皮膚解釋道：“這里面都是細胞，大部分細胞的生長環境是很柔軟的，將其直接放在硬質的培養皿里培養，存活數量、功能都有可能出現問題。”

除了細胞自身外，細胞所分泌的各類物質同樣具有重要價值，如何將細胞及其分泌物完好無損地充分收集起來，則是細胞培養需要突破的另一大瓶頸。

如果說傳統的細胞培養方式還停留在“手工作坊”時代，那么杜亞楠團隊研發的3D微組織工程技術則可以說建造出了一個現代化的“細胞工廠”。

在細胞培養階段，其研發的3D TableTrix微載片取代了傳統的二維平面培養皿，成為細胞培養的新載體。該微載片不需要復雜繁瑣的人工操作便可與細胞懸液一起直接投放到智能化生物反應器中。隨后，該微載片遇水便可分散成數萬個球狀顆粒，顆粒表面上密密麻麻分布著眾多孔隙，每個孔隙都可進行細胞培養，細胞培養數量較傳統方式呈指數級提升。不僅是培養數量得到大幅提升，每個顆粒的直徑均可在50到500微米之間進行自主調節，實現針對不同尺寸細胞的定制化培養。

此外，該微載片的材料硬度也可根據不同細胞的培養特點進行調節。“比如骨細胞喜歡硬一點的材質，其他細胞要軟一點的，這些都可以根據細胞的‘喜好’來調整。”杜亞楠說，細胞其實和人一樣，只有提供給它們接近原生的培養環境，才能夠實現快速、高質量地繁殖。

而在細胞回收階段，借助定制的“溫和”裂解液，可將培養材料進行降解，再通過后續的自動化儀器裝置實現細胞的充分、無損收獲，并可進一步將分泌物與細胞進行分流收集，真正實現了細胞從培養到回收的全流程規模化、自動化。

但這項有望掀起產業革命的新技術，要走出實驗室卻并不容易。2017年，經過7年的科研攻關，杜亞楠帶領團隊利用3D微組織工程技術研發的3D干細胞微組織規模化制備工藝已基本成熟，在干細胞制品的生產上具備革命性的應用前景。“當時，不管是全國還是全世界，我們的技術都可以說是走在最前沿的。”他說。

本就因產業需求而生、為產業革新而做的技術，杜亞楠不想讓它“躺”在實驗室里。不過，彼時高校科研成果轉化還尚未形成較為成熟的機制。而一直待在實驗室里的科學家們面對復雜的產權劃分、產業落地、商業開發等環節更不知該從何下手。“當時要給這個技術進行估值，然后分配股權，但是估多少合適、股權怎么分配……這些我一點概念都沒有。”他回憶道。

就這樣前后反復討論了1年，終于在2018年，在清華大學技術轉移研究院的協助下，杜亞楠和團隊成員一起創建了北京華龕生物科技有限公司，杜亞楠團隊和清華大學共同推動技術落地。公司成立了，但麻煩事還沒結束。學校作為公司股東之一，公司的諸多決策都要學校簽字確認。而在當時，重大決定都需上報學校各部門，甚至上級主管部門進行批準。“有時候公司的一個決策，來來回回光走流程審批就要幾個月。”他說。

于是一有機會，杜亞楠便將問題反映上去。而改變來得也快，自2019年相關審批權限下放至學校后，流程進一步簡化，公司決策再不需要就審批大費周章了。

作為國內較早一批進行科技成果轉化的科研人員，杜亞楠團隊完整經歷了相關機制從無到有、從不成熟走向成熟的過程。“我們算是第一批吃螃蟹的人，也是被螃蟹‘夾’了無數次的人。雖然過程不容易，但現在我們對其中各個環節都清清楚楚，這就讓科研人員很有安全感，可以放心大膽去干。”他說，希望他們蹚過的路能為以后的科研成果轉化提供更多參考。

在坐落于清華園西北角的醫學科學樓內，杜亞楠指著團隊實驗室門口“微組織工程”的牌子說：“這個名詞是我們自創的，因為之前只有組織工程，我在前面加了個‘微’。”他進一步介紹道，組織工程通俗來說是以制造、復原人體的組織器官為最終目標。他將其形容為搭建一座“樓房”，而細胞便是建起房屋的“磚塊”。

“要想造出一個完整的組織器官，首先就要從制造基礎的細胞開始。”杜亞楠說，因此原本主攻組織工程的他，選擇先從最基礎的事做起——養好每一個細胞。于是，他進入了微組織工程的世界，隨后便一發不可收拾。

但其實杜亞楠最初學習的專業與組織工程并沒什么聯系。1998年，杜亞楠考入清華大學化學工程系，在懵懵懂懂中度過了大學四年時光。臨近畢業時，對未來感到迷茫的他選擇和同學一起申請去美國繼續讀研。“結果2001年發生了9·11事件，來了一波拒簽潮，我連續被拒簽了數次。”他回憶道。

沒有去成美國，杜亞楠決定先工作鍛煉下自己。那時，他做過不少工作，還在培訓機構教過英語。工作了半年多，一個偶然的機會，他得知新加坡國立大學的老師來中國招生，就想去看看。正是這次嘗試，改變了他此后的人生軌跡。

“我后來的博士研究生導師Hanry Yu一見面就拉著我聊了一個多小時，告訴我組織工程的前景多么廣闊。其實，我來之前都不知道組織工程是什么。”杜亞楠回憶道，自己被導師的誠意打動了，2003年3月通過面試、7月就到了新加坡。

剛到新加坡沒多久，杜亞楠就覺得很不適應。從未接觸過組織工程的他，一切都要從頭學起，頗感壓力。

杜亞楠從書架上抽出一本比磚頭還厚的生物學教科書，上面還留著他十多年前“啃”書時的筆記。“剛到新加坡的頭兩年太費勁了，啥成果也沒出，就是看書自學打基礎，在實驗室里自己鼓搗一些設備，嘗試一些方向。”他回憶道。

臨近畢業，當初一起來新加坡的同學，在拿到碩士學位后紛紛選擇去美國，杜亞楠心里有些波動。“當時，我挺焦慮的，但我的導師跟我談了很久、分析了很多，他告訴我只要踏實做下去，以后一定不會差。”他說。

后來發生的事也正如導師所說，打牢基礎的杜亞楠接連產出多項成果，原本應5年博士畢業的他，只花了4年多就達到畢業要求，隨后便順利去往美國麻省理工大學從事博士后工作。

直到今天，杜亞楠依然十分感謝導師幫助他規劃人生。而他也想把這種影響一直傳遞下去，在接受采訪的前幾天，杜亞楠剛和他的學生一起去了環球影城進行團建，他喜歡和學生們平等地交流。

“你要真的去了解學生的特點、狀態和興趣，因材施教。”杜亞楠相信，連小小的細胞都需要個性化、定制化培養，更何況是學生。而他也樂于鼓勵學生們做各種嘗試，在杜亞楠團隊創建的北京華龕生物科技有限公司里，包括聯合創始人兼首席執行官劉偉、首席技術官鄢曉君等在內的多位成員都曾是杜亞楠的學生。

“無論是從事學術科研還是產業應用，只要有所作為、能解決真正的問題，都是為社會作貢獻。”杜亞楠希望，他們團隊的經歷能鼓勵更多年輕人投身科研攻關和創新創業。