甲狀腺切除術(shù)后甲狀旁腺損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素Meta分析

向璇 吾甫爾·依馬爾 王護(hù)國(guó)

甲狀腺癌是普外科常見疾病，包括分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)和未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinama，ATC),DTC中以甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最為常見(80%～85%)。目前，外科手術(shù)作為甲狀腺癌首選治療方案[1]，其安全性有了顯著提高，但術(shù)后并發(fā)癥仍時(shí)有發(fā)生。主要原因是手術(shù)操作過(guò)程中對(duì)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷。由于甲狀旁腺的特殊解剖位置，在手術(shù)操作中容易對(duì)甲狀旁腺造成一系列的損傷，如牽拉挫傷、血運(yùn)障礙、甚至誤切[2]。導(dǎo)致病人術(shù)后低鈣血癥，引起手足、面部麻木、肌肉抽搐等一系列癥狀，少數(shù)病人出現(xiàn)膈肌痙攣導(dǎo)致死亡。本文通過(guò)Meta分析探討圍手術(shù)期與甲狀旁腺損傷相關(guān)性危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步為臨床實(shí)踐作參考。

資料與方法

一、資料

檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù):中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase，查找甲狀腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能受損及低鈣血癥相關(guān)文獻(xiàn)。查找時(shí)間限制從建立數(shù)據(jù)庫(kù)至2021年4月。利用主題詞聯(lián)合上位主題詞、下位主題詞擴(kuò)大文獻(xiàn)搜索范圍，同時(shí)查找與主題相關(guān)的會(huì)議論文及灰色文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式：“total thyroidectomy OR total thyroidectomy OR radical thyroidectomy OR Thyroid Cancer,Papillary OR papillary carcinoma of thyroid OR papillary thyroid cancer” AND “parathyroid dysfunction OR Hypocalcemia OR Hypoparathyroxinemia” AND “Risks factors OR Reasons OR cause OR risk element”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式：“甲狀腺乳頭狀癌根治術(shù)或甲狀腺癌根治術(shù)或甲狀腺全切術(shù)或雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)”，“甲狀旁腺功能減退或甲狀旁腺損傷或甲狀旁腺功能損傷或甲狀旁腺功能低下或低鈣血癥”，“危險(xiǎn)因素或風(fēng)險(xiǎn)因素或原因或影響”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有甲狀腺手術(shù)指征且同意手術(shù)；(2)文獻(xiàn)能獲取相關(guān)危險(xiǎn)因素的有效數(shù)據(jù) ；(3)中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；排除綜述、病例報(bào)告、會(huì)議摘要；不能獲取有效數(shù)據(jù)。

二、方法

1.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取：將檢索結(jié)果分別導(dǎo)入兩名研究人員的文獻(xiàn)管理軟件(NoteExpress)中，由兩名研究人員獨(dú)自對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取。如有不同意見，通過(guò)協(xié)商方式解決，必要時(shí)詢問(wèn)第三方研究員意見再行決定。提取相關(guān)數(shù)據(jù)：文章發(fā)表年限、數(shù)據(jù)時(shí)間跨度、第一作者、國(guó)家、樣本量、相關(guān)危險(xiǎn)因素[性別、年齡、中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃(central lymph node dissection，CLND)、自體甲狀旁腺種植、合并橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)、手術(shù)次數(shù)、手術(shù)方式、臨床分期、包膜侵犯、甲狀旁腺誤切(IP)、腫瘤病理類型]。

2.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale ，NOS)。NOS量表共包含9個(gè)條目，其中樣本選取占4條，暴露評(píng)價(jià)占3條，每條各記1分；可比性占1條，記2分。滿分共9分，5～9分為相對(duì)高質(zhì)量文獻(xiàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及異質(zhì)性分析

采用Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，本文收集的數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料，故效應(yīng)量采用比值比(odds ratio，OR)，同時(shí)計(jì)算出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和I2對(duì)各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性分析 。當(dāng)P<0.05或I2≥50,被認(rèn)為異質(zhì)性大,數(shù)據(jù)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)P≥0.05或I2<50,則異質(zhì)性小,數(shù)據(jù)分析采用固定效應(yīng)模型。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)篩選與檢索結(jié)果 ：通過(guò)檢索共獲取文獻(xiàn)809篇(中文681篇，外文128篇)。經(jīng)過(guò)篩選及評(píng)價(jià)后共納入文獻(xiàn)9篇(中文8篇，英文1篇)[3-11]，樣本量共計(jì)2 324例，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均為病例對(duì)照研究。文獻(xiàn)檢索及篩選過(guò)程見圖1。文獻(xiàn)基線特點(diǎn)及NOS評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)及NOS評(píng)分

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.相關(guān)危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果見表2。

表2 甲狀旁腺損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素

(1)性別：納入9項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性大(P=0.009,I2=61%),故統(tǒng)計(jì)方法分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：男性病人術(shù)后甲狀旁腺損傷的發(fā)生率少于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 性別與甲狀旁腺損傷相關(guān)性分析森林圖

(2)其余指標(biāo)數(shù)據(jù)分析：年齡：納入3項(xiàng)研究，各>項(xiàng)研究之間異質(zhì)性大(P=0.08，I2=61%)，故統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，45歲以上的病人與45歲以下之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CLND：納入4項(xiàng)研究，將是否行CLND的情況分2組進(jìn)行對(duì)比。如研究中存在單側(cè)CLND和雙側(cè)CLND兩組數(shù)據(jù)，則將其合并為有CLND組。納入各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性小(P=0.62，I2=0%)，故統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：無(wú)CLND術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率低于有CLND，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。自體甲狀旁腺種植：納入4項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性大(P=0.000 08，I2=82%),統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，是否行甲狀旁腺種植的病人間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。合并HT：納入2項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性小(P=0.62，I2=0%)，統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，HT病人術(shù)后甲狀旁腺損傷率高于非HT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。手術(shù)次數(shù)：納入5項(xiàng)研究，按手術(shù)次數(shù)分為首次和二次進(jìn)行比較。納入各組研究之間異質(zhì)性小(P=0.13，I2=43%)，統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，二次手術(shù)比首次手術(shù)更容易造成甲狀旁腺的損傷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。手術(shù)方式：納入文獻(xiàn)4篇，共1 129例病人，根據(jù)病人術(shù)中手術(shù)方式分為甲狀腺全切術(shù)(total thyroidectomy，TT)和甲狀腺次全切術(shù)(subtotal thyroidectomy，ST)進(jìn)行比較。納入各組研究之間異質(zhì)性大(P=0.01，I2=73%)，統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：TT病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于ST病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。臨床分期：納入2項(xiàng)研究，本文將兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理,分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅵ期兩組以便于更好比較。納入各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性小(P=0.83，I2=0)，統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，(Ⅰ～Ⅱ期)病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率低于(Ⅲ～Ⅵ期)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。包膜侵犯：納入2項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性小(P=0.99，I2=0%)，統(tǒng)計(jì)分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，存在包膜侵犯的病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于沒有侵犯者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。甲狀旁腺誤切(IP)：納入5項(xiàng)研究，納入各組研究之間異質(zhì)性大(P=0.000 2，I2=85%)，統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，IP組病人與非IP組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病理類型：納入5項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性大(P<0.000 1，I2=86%)，統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，病理類型為惡性的病人術(shù)后甲狀旁腺損傷發(fā)生率高于良性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.發(fā)表偏倚分析：由于危險(xiǎn)因素分析中性別的納入文獻(xiàn)最多，故通過(guò)男性與女性之間的比較繪制出漏斗圖進(jìn)行偏倚分析：漏斗圖各點(diǎn)基本位于錐形內(nèi)且圍繞著中線，但是各點(diǎn)不對(duì)稱，主要位于中下部，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)(圖3)。分析原因可能是各研究之間樣本量相差過(guò)大導(dǎo)致，但并不會(huì)影響最終數(shù)據(jù)合并的分析結(jié)果。

圖3 各項(xiàng)研究之間性別比較的漏斗圖

討論

甲狀旁腺損傷常見于甲狀腺切除術(shù)后。本次Meta分析研究也得出了CLND和手術(shù)方式是術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能損傷的危險(xiǎn)因素。有研究數(shù)據(jù)顯示，雙側(cè)甲狀腺腺葉切除、雙側(cè)腺葉切除+患側(cè)CLND、雙側(cè)腺葉切除+雙側(cè)CLND，術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能損傷發(fā)生率分別為27.7%、36.1%和51.9%[12]。永久性甲狀旁腺功能損傷發(fā)生率分別為6.3%、7%和16.2%。這可能與甲狀旁腺特殊解剖位置有關(guān)，大部分甲狀旁腺位于中央?yún)^(qū)，上甲狀腺旁腺位置相關(guān)固定，而下甲狀旁腺位置多變異。在行CLND時(shí)應(yīng)當(dāng)更加對(duì)甲狀旁腺保護(hù)措施：(1)術(shù)中仔細(xì)辨別甲狀旁腺的位置。(2)甲狀旁腺主要血供來(lái)源于甲狀腺上動(dòng)脈后支和甲狀腺下動(dòng)脈，故在結(jié)扎甲狀腺上下級(jí)動(dòng)脈時(shí)應(yīng)當(dāng)貼緊甲狀腺固有被膜，盡量結(jié)扎三級(jí)終末血管，以保護(hù)甲狀旁腺血供。(3)甲狀旁腺對(duì)熱能較為敏感，在使用超聲刀對(duì)甲狀腺背面操作及頸部淋巴結(jié)清掃時(shí)應(yīng)當(dāng)選擇低檔位，與甲狀旁腺及其血管保持大于3～5 mm的距離，防止對(duì)甲狀旁腺熱損傷[2]。是否行預(yù)防性CLND和手術(shù)方式的選擇，國(guó)內(nèi)外學(xué)者觀點(diǎn)仍未統(tǒng)一。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)在2015年制訂了最新指南[13]，提到對(duì)于甲狀腺微小乳頭狀癌(直徑<1 cm)僅局限于腺體內(nèi)且術(shù)前未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴轉(zhuǎn)移的病人，不進(jìn)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃。這恰恰與我國(guó)專家學(xué)者的觀點(diǎn)不同，為防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、避免二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、提高術(shù)后生存率，無(wú)論術(shù)前有無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中常規(guī)行預(yù)防性CLND[14]。今后有望能有更多中心的前瞻性研究，統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。

DTC多發(fā)于女性，男女發(fā)病比率為1∶3.2[15]，而男性病人的病情更為嚴(yán)重， Sokouti等[20]相關(guān)研究證實(shí)，男性甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是女性2倍，死亡率及復(fù)發(fā)率也高于女性。這就意味男性病人較女性手術(shù)更復(fù)雜，手術(shù)范圍更廣，手術(shù)時(shí)間更久，對(duì)甲狀旁腺損傷幾率更大。本Meta分析研究結(jié)果表明，男性病人術(shù)后甲狀旁腺損傷率明顯低于女性病人(P=0.01)，與上述觀點(diǎn)不符，可能與女性體內(nèi)激素作用及解剖特點(diǎn)有關(guān)。有相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)了女性體內(nèi)的雌激素對(duì)破骨細(xì)胞有抑制作用[17]，從而影響到體內(nèi)血鈣和甲狀旁腺素水平。

大量文獻(xiàn)證實(shí)了IP是術(shù)后甲狀旁腺損傷的危險(xiǎn)因素[18-19]。與本文Meta分析研究結(jié)果一致。IP是多因素的，Sorgato等[20]研究中指出，年輕(P=0.037)、惡性疾病(P= 0.000 1)、甲狀腺全切伴淋巴結(jié)清掃(P=0.000 1)、甲狀腺標(biāo)本重量低(P=0.000 1)、手術(shù)中甲狀旁腺不可見(P= 0.000 1)均是預(yù)測(cè)因素。隨著科技水平進(jìn)步，吲哚箐綠熒光定位技術(shù)和納米炭技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，術(shù)中甲狀腺誤切率也較前減少[21]。但是外科醫(yī)生仍需考慮這些因素，術(shù)中采用精細(xì)被膜解剖技術(shù)盡量原位保留甲狀旁腺[21]。當(dāng)偶然發(fā)生誤切時(shí)，可將誤切旁腺組織種植在胸鎖乳頭肌、前臂肌肉或三角肌內(nèi)[2]。盡管本次研究顯示，甲狀旁腺種植與術(shù)后甲狀旁腺損傷無(wú)關(guān)聯(lián)(P=0.69)，但2018版甲狀旁腺功能保護(hù)指南強(qiáng)烈推薦，甲狀旁腺自體移植能有效保護(hù)其功能(推薦等級(jí)A)[22]。Palazzo等[23]研究報(bào)道甲狀旁腺自體移植的病人術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺損傷的概率均在1%以下。

本研究結(jié)果證實(shí)了HT與術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退有著密切的關(guān)系(P<0.000 1)。臨床中甲狀腺癌合并HT的病人并不少見， HT病人體內(nèi)存在大量抗體(Tg-Ab，Tpo-Ab)，由于自身抗體攻擊，導(dǎo)致免疫性甲狀腺炎，甲狀腺腺葉彌漫性腫大，質(zhì)地變脆、易出血。在術(shù)中影響手術(shù)視野，增加手術(shù)難度，故容易對(duì)甲狀旁腺造成損傷和誤切。

甲狀腺惡性腫瘤具有侵襲性，預(yù)后較甲狀腺良性結(jié)節(jié)差。當(dāng)存在包膜侵犯時(shí)認(rèn)為腫瘤侵襲性更強(qiáng)，本次研究進(jìn)一步證實(shí)腫瘤的病理類型、包膜侵犯是甲狀旁腺損傷的危險(xiǎn)因素(P=0.000 2，P=0.004)。與何領(lǐng)[24]、Chen等[25]之前的研究結(jié)果一致。當(dāng)腫瘤侵犯至甲狀旁腺時(shí)，權(quán)衡利弊我們不得不將存在癌灶侵犯的旁腺切除。

同時(shí)本文也證實(shí)了手術(shù)次數(shù)是危險(xiǎn)因素(P=0.000 4)。再次手術(shù)時(shí)甲狀旁腺已失去了正常的解剖位置，難以對(duì)其識(shí)別和保護(hù)。所以我們?cè)趪中g(shù)期應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估病人病情，為病人制定一個(gè)合理且個(gè)性化的治療方案，盡量避免二次手術(shù)的發(fā)生。

綜上所述，引起甲狀旁腺損傷的原因是多因素的，性別、CLND、合并HT、手術(shù)次數(shù)、手術(shù)方式、包膜侵犯、IP、腫瘤病理類型均是甲狀旁腺損傷的危險(xiǎn)因素。我們應(yīng)當(dāng)考慮這些危險(xiǎn)因素，在手術(shù)操作過(guò)程中對(duì)甲狀旁腺的處理遵循“1+X”原則(至少保留一枚原位旁腺，爭(zhēng)取保留更多旁腺)[2]，采用精細(xì)化被膜解剖技術(shù)，貼緊甲狀腺固有被膜處理相關(guān)血管，對(duì)誤切或無(wú)法保留的甲狀旁腺積極給予自體移植，降低術(shù)后甲狀旁腺損傷的發(fā)生率，讓更多病人獲益。