吲哚菁綠聯合亞甲藍在早期乳腺癌前哨淋巴結活檢中應用的薈萃分析

曹思旸 劉霞 朱麗璋 劉曉嶺 鐘潔愉 孫德勝 韋偉

曹迎明等[1]于2014年在國內率先嘗試吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)聯合亞甲藍(methylene blue,MB)應用于前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，此后國內有相關臨床試驗，但每項研究所納入病例數均較為有限。我們采用薈萃分析系統評價ICG聯合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的臨床應用價值。

資料與方法

一、檢索策略

分別從中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library中檢索2000年1月1日～2021年5月15日已公開發表的有關文獻。中文檢索詞包括乳腺癌、前哨淋巴結活檢、吲哚菁綠、熒光、亞甲藍、美藍。英文檢索詞包括：breast carcinoma、sentinel lymph node biopsy、indocyanine green、fluorescence、methylene blue。

二、納入及排除標準

納入標準：(1)術前確診為乳腺癌；(2)試驗組示蹤劑為ICG聯合MB，對照組示蹤劑為單用MB，或多個對照組中包括單用MB；(3)術前臨床診斷腋窩淋巴結陰性，無手術禁忌證；(4)可提取以下指標：病人檢出率(identification rate,IR)、假陰性率(false negative rate,FNR)、特異度、準確度；(5)中/英文文獻。

排除標準：(1)不符合納入標準；(2)接受新輔助治療；(3)無法獲取全文；(4)會議論文、學位論文、綜述論文、薈萃分析；(5)病例數少于50例。

三、文獻質量評價

使用Review Manager 5.3軟件、依據QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2)文獻質量評價工具[2]，對文獻進行評估。

四、統計學分析

使用Stata 15.0進行統計分析，IR、FNR、特異度、準確度的對比結果采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區間(confidence interval,CI)表示。研究間異質性采用I2檢驗進行判定。若I2≥50%且P≤0.1，則判定研究間異質性高，采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。使用Egger檢驗評估發表偏倚，P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.文獻篩選及質量評價:累計納入21篇文獻(中文文獻15篇，英文文獻6篇)，其中5篇采用自身對照，納入病例總數達4 813例[1,3-22]。文獻質量總體較好(圖1)。SLNB檢出情況詳見表1。

表1 SLNB檢出情況對比

圖1 文獻質量評價結果

2.薈萃分析結果:(1)IR:累計21篇開展了ICG聯合MB與單用MB對于IR的比較[1,3-22]，文獻間異質性低(I2=0.0%,P=0.616)，ICG聯合MB較之單用MB其IR更高，差異有統計學意義(OR=7.19,CI=5.23～9.87,P<0.001)(圖2A)。(2)FNR:累計11篇開展了ICG聯合MB與單用MB對于FNR的比較[5-7,9,12-13,16,18-20,22]，文獻間異質性低(I2=1.0%,P=0.432)， ICG聯合MB較之單用MB其FNR更低，組間比較差異有統計學意義(OR=0.22,95%CI=0.13～0.37,P<0.001)(圖2B)。 (3)特異度:共計5篇文獻納入分析[5-6,12-13,19]，文獻間異質性較低(I2=35.6%,P=0.198)，ICG聯合MB較之單用MB其特異度更高，組間比較差異有統計學意義(OR=4.18,95%CI=1.78～9.83,P<0.001)(圖3A)。(4)準確>度:累計6篇開展了ICG聯合MB與單用MB對于準>確度的比較[5-7,12-13,19]，文獻間異質性較高(I2=55.1%,P=0.049)，遂采用隨機效應模型分析，ICG聯合MB較之單用MB其準確度更好，組間比較差異有統計學意義(OR=4.60,95%CI=2.10～10.11,P<0.001)(圖3B)。

圖3 (A)特異度對比；(B)準確度對比

3.文獻發表偏倚:對納入文獻量最多、報道IR的ICG聯合MB對比單用MB組進行發表偏倚的評估，Egger檢驗顯示，P=0.931>0.05，提示不存在明顯的發表偏倚。

討論

王驥等[23]納入15篇來自國內中、英文文獻匯總分析得出ICG聯合MB與單用MB相比，能獲得更高>的檢出率、SLN檢出數、靈敏度和特異度，以及更低的>FNR。本研究在此基礎之上進行補充，納入更多的文獻及病例(21篇文獻，4 813例病人)，對ICG聯合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的臨床應用進行薈萃分析。結果顯示，與單用MB比較，ICG聯合MB具有更高的IR、特異度、準確度及更低的FNR。

本研究存在以下局限：(1)所納入的21篇文獻中僅1篇來自國外，這可能與目前ICG聯合MB多數為國內醫療機構開展、國外多采用異硫藍或專利藍行染色法示蹤以及本研究僅納入中英文文獻相關；(2)納入的部分研究之間存在一定程度異質性，雖已通過隨機效應模型分析進行處理，但不可避免地會對結果產生影響。期待未來大規模、多中心、前瞻性臨床研究的開展，以期進一步驗證ICG聯合MB在早期乳腺癌SLNB中的應用價值。