卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌5例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許晶晶，鄭源思，鄭增光，姜 珊，孫文勇

報(bào)道5例肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移病例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討其臨床病理特征，以提高對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年1月～2020年12月浙江省腫瘤醫(yī)院5例肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移標(biāo)本，所有病理切片均由兩名高年資病理醫(yī)師復(fù)診。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋、切片及HE染色，光鏡下觀察。取具有代表性蠟塊行免疫組化EnVision兩步法染色，檢測(cè)抗體包括TTF-1、Napisn A、CK7、ER、PR、PAX8、CK20，抗體及試劑盒均購(gòu)自DAKO公司。1例原發(fā)灶應(yīng)用Real-time PCR法檢測(cè)EGFR突變位點(diǎn)，轉(zhuǎn)移灶均送外單位行二代測(cè)序檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組5例患者發(fā)病年齡50～62歲，平均55.6歲，中位年齡54歲，均無吸煙史。5例行盆腔CT或MRI檢查示：盆腔囊實(shí)性占位，3例考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，1例考慮附件起源囊腺瘤，1例考慮為卵巢癌。3例有肺癌病史，分別為肺癌術(shù)后45、47、57個(gè)月發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移；2例臨床以卵巢腫瘤收住入院。4例行雙附件切除術(shù)，1例行卵巢癌根治術(shù)。4例卵巢腫瘤術(shù)后行化療及靶向治療，1例因經(jīng)濟(jì)困難未行靶向治療(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 4例為雙側(cè)轉(zhuǎn)移，1例為單側(cè)轉(zhuǎn)移；其中3例切面為囊實(shí)性，1例為實(shí)性，1例為囊性；腫瘤最大徑2.2～14 cm，平均約7.0 cm(表1)。

表1 5例肺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征

2.2.2鏡檢 3例有原發(fā)性肺癌病史，鏡下腫瘤細(xì)胞呈微乳頭、乳頭狀、復(fù)雜腺體狀(圖1A)，轉(zhuǎn)移灶形態(tài)與原發(fā)灶表現(xiàn)一致，具有相似的組織及細(xì)胞學(xué)特征(圖1B)。1例轉(zhuǎn)移灶呈腺泡型，長(zhǎng)管狀，腔內(nèi)黏液較少(圖1C)，伴有實(shí)性成分(圖1D)。1例卵巢轉(zhuǎn)移灶主要呈囊性(圖2)，組織學(xué)形態(tài)為囊內(nèi)壁上皮可見明顯異型性，囊壁腫瘤組織呈篩狀乳頭狀，不易與原發(fā)性交界性腫瘤鑒別。

圖1 A.原發(fā)肺腺癌，癌細(xì)胞排列呈微乳頭、乳頭狀及復(fù)雜腺體狀；B.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，癌細(xì)胞排列呈微乳頭、乳頭狀及復(fù)雜腺體狀；C.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，呈長(zhǎng)管狀的腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較少，呈嗜酸性，核呈圓形，可見核仁，核分裂象少見；D.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性生長(zhǎng) 圖2 卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌：A.囊性區(qū)低倍鏡下表現(xiàn)；B.囊內(nèi)壁襯附上皮具有異型性，核呈桿狀，胞質(zhì)含黏液；C.囊壁腫瘤細(xì)胞呈篩孔狀，乳頭狀排列 圖3 A.腫瘤細(xì)胞TTF-1胞核呈彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法；B.腫瘤細(xì)胞Napsin A胞質(zhì)、胞膜呈陽(yáng)性，EnVision兩步法；C.腫瘤細(xì)胞PAX8陰性，EnVision兩步法

2.3免疫表型 5例TTF-1(圖3A)、Napsin A(圖3B)、CK7均陽(yáng)性，PAX8(圖3C)、CK20及ER、PR均陰性。

2.4 分子學(xué)檢測(cè)1例肺原發(fā)灶行PCR檢測(cè)提示EGFR基因Ex19缺失，轉(zhuǎn)移灶行二代測(cè)序檢測(cè)提示EGFR T790M突變；余4例卵巢轉(zhuǎn)移灶均于外單位行二代測(cè)序檢測(cè)：1例EGFR Ex21 L858R突變，1例ALK-EML4、ALK-TMEM18融合，1例EGFR Ex19缺失，1例EGFR Ex21 L858R、T790M突變。

2.5 隨訪本組5例中有4例患者獲得隨訪，其中2例分別隨訪了12、62個(gè)月仍健在，余2例均于確診卵巢轉(zhuǎn)移后13個(gè)月死亡；1例失訪。

3 討論

肺癌患者確診時(shí)多數(shù)已處于中晚期，最常轉(zhuǎn)移部位是腦，其次為骨及肝臟[5-6]，其它臟器的轉(zhuǎn)移概率均小于5%，被稱為不常轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生概率由高到低依次為軟組織、腎臟、胰腺、脾臟、腹膜、腸、骨髓、眼、卵巢，其中發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者通常伴有其它部位轉(zhuǎn)移，主要為腦和骨髓[1-3]。

在惡性卵巢腫瘤中，轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤占4.2%，卵巢轉(zhuǎn)移性癌可以來源于身體多個(gè)部位，但最常見的是來源于胃腸道、胰腺、女性生殖道(主要為子宮頸和內(nèi)膜)及乳腺[7-8]。CT和MRI檢測(cè)提示卵巢轉(zhuǎn)移性癌有以下特征：雙側(cè)，分葉狀，實(shí)性或囊性。卵巢的特殊結(jié)構(gòu)與其出現(xiàn)轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，首先卵巢位于盆腹腔的較低部位，較易發(fā)生種植轉(zhuǎn)移；其次由于附件炎及盆腔炎的炎癥刺激和適應(yīng)性修復(fù)使其為癌細(xì)胞種植創(chuàng)造了條件；另外，排卵期卵巢表面形成的缺損及上皮凹陷，也可能有利于癌細(xì)胞的種植。肺癌轉(zhuǎn)移到卵巢臨床罕見，約占卵巢轉(zhuǎn)移癌的0.3%～0.4%，組織學(xué)類型以小細(xì)胞癌多見[3]，平均年齡約47歲，卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌非常罕見，發(fā)生率小于0.01%[9]。本組患者平均年齡55.6歲，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異，還需要大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。Lee等[10]研究結(jié)果顯示，卵巢轉(zhuǎn)移性腺癌一般表現(xiàn)為雙側(cè)卵巢腫瘤；然而，Irving等[3]及Bi等[7]的研究提示肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為單側(cè)卵巢腫瘤，發(fā)生率分別為68.8%(11/16)、63.2%(12/19)。本組5例卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌中，有4例為雙側(cè)轉(zhuǎn)移，1例為單側(cè)轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道卵巢腫瘤直徑超過10 cm更傾向原發(fā)性卵巢腫瘤[4]，本組5例卵巢腫瘤平均直徑約7 cm，較符合轉(zhuǎn)移性可能。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移中以腺泡狀亞型為主要組織學(xué)形態(tài)，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)管狀，腺腔內(nèi)黏液少，同時(shí)伴微乳頭結(jié)構(gòu)，本組腺癌組織學(xué)類型主要以復(fù)雜腺體型為主，伴有微乳頭型及乳頭型，部分伴有長(zhǎng)管狀及實(shí)性形態(tài)，提示腫瘤分化較差。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)卵巢占位時(shí)，應(yīng)首先考慮是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移性腫瘤。在組織學(xué)形態(tài)不典型時(shí)，需借助于免疫組化輔助診斷。PAX8是女性生殖系統(tǒng)敏感性較高的標(biāo)志物，本組中PAX8均為陰性；TTF-1和Napsin A是肺腺癌的特異性標(biāo)志物，74%～92%的肺腺癌TTF-1核陽(yáng)性，90%患者CK7陽(yáng)性而CK20陰性[11]，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及臨床病史，基本可排除卵巢原發(fā)上皮性癌的可能。卵巢是消化道腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，可借助胃腸鏡及相應(yīng)免疫組化標(biāo)志物CK7、Villin及CK20等進(jìn)行鑒別診斷。有研究表明：TTF1+CK7+CK20-更傾向診斷為肺腺癌，特異性高達(dá)100%[12-13]。本組TTF-1和Napsin A均陽(yáng)性，同時(shí)CK7+CK20-。

在非小細(xì)胞肺癌中[8]，驅(qū)動(dòng)基因突變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。肺癌中EGFR突變可以引起肺或腦的粟粒性轉(zhuǎn)移，ALK基因重排與胸膜疾病、心包積液和肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的組織學(xué)類型大部分為腺泡型或?qū)嵭孕桶轲ひ寒a(chǎn)生，而這些特征也跟ALK基因狀態(tài)有關(guān)。目前，關(guān)于肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與驅(qū)動(dòng)因子狀態(tài)有關(guān)的報(bào)道較少，多數(shù)與ALK基因有關(guān)，少數(shù)與EGFR基因有關(guān)[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在原發(fā)肺腺癌中EML4-ALK融合基因突變比EGFR基因突變少見(3%～7%vs12%～47%)[14-15]，且卵巢轉(zhuǎn)移可能是ALK基因突變的特征之一[8]。本組5例中僅1例與EML4-ALK融合基因突變相關(guān)，4例伴有EGFR突變，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與基因突變的關(guān)系還需進(jìn)行大規(guī)模病例分析。ALK陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞通常呈腺泡狀或?qū)嵭陨L(zhǎng)方式，可伴篩狀結(jié)構(gòu)，缺乏貼壁狀生長(zhǎng)，低～中級(jí)別核，含黏液細(xì)胞，黏液細(xì)胞通常呈印戒樣，也可呈立方或柱狀，或類似于杯狀細(xì)胞，大量的細(xì)胞外黏液也很常見[16]。本組1例伴ALK突變病例中腫瘤細(xì)胞同樣以腺泡狀生長(zhǎng)方式為主，核級(jí)別不高，核分裂象少見，但未見明顯黏液。

也有學(xué)者提出，伴ALK基因重排的患者預(yù)后優(yōu)于EGFR/KRAS突變型患者[17]，提示此類患者可能預(yù)后較好，但仍需長(zhǎng)期的隨訪和大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。EGFR突變一般要高于ALK重排，伴有EGFR突變的肺腺癌組織學(xué)亞型一般為貼壁型及乳頭型，實(shí)性型較少[18]。本組4例伴EGFR突變的組織學(xué)亞型以復(fù)雜腺體及微乳頭為主，其中1例伴有實(shí)性型。近年研究提示復(fù)雜腺體型、實(shí)體型及微乳頭型為高級(jí)別模式，提示患者預(yù)后較差[19]，且此種組織學(xué)亞型更具有侵襲性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR突變?cè)诜卧l(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中的不一致率占16.2%～27%，其中1篇病例報(bào)道顯示在原發(fā)肺腺癌中有EGFR-L858R突變，但在轉(zhuǎn)移灶中為2235-2249缺失[20]。由于EGFR靶向藥物與EGFR突變狀態(tài)有關(guān)，因此轉(zhuǎn)移灶中需重新檢查EGFR基因狀態(tài)。轉(zhuǎn)移灶中無EGFR突變，其預(yù)后比伴有ALK重排的患者差。本組5例轉(zhuǎn)移灶行二代測(cè)序檢測(cè)，只有1例原發(fā)灶行EGFR分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Ex19缺失，而轉(zhuǎn)移灶EGFR出現(xiàn)耐藥基因突變。因此，對(duì)轉(zhuǎn)移灶重新檢測(cè)EGFR狀態(tài)尤為重要。

肺癌轉(zhuǎn)移治療以全身化療為主，積極治療原發(fā)病灶，同時(shí)行轉(zhuǎn)移灶的姑息治療及運(yùn)用靶向治療，以提高患者生存質(zhì)量。驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了一個(gè)新的靶向治療時(shí)代[21]，在2003年FDA批準(zhǔn)吉非替尼之前，姑息性化療是轉(zhuǎn)移性肺癌唯一的治療手段。目前，有高達(dá)60%～70%轉(zhuǎn)移性肺癌患者檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因。研究表明，非小細(xì)胞肺癌有多種致癌基因：EGFR、ALK重排、ROS1、RET、MET、HER-2；主要突變基因?yàn)镵RAS、EGFR、ALK[22]。10%～15%白種人和30%～62%亞洲人伴EGFR突變，常見的為Ex19缺失及Ex21的L858R位點(diǎn)突變。EGFR突變好發(fā)于無吸煙史的年輕女性。本組5例患者有4例輔以靶向治療，3例目前仍存活，說明聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物能提高患者的生存率及生活質(zhì)量。

綜上所述，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移者罕見，確診需結(jié)合臨床病史、病理形態(tài)學(xué)、免疫組化檢查，分子檢測(cè)結(jié)果可能與預(yù)后相關(guān)，加用分子靶向藥物治療可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。