繼發性不孕患者胎盤部位結節25例臨床病理分析

劉 雯，高 選，劉菲菲，房 格，于瑞梅，韓 婷

胎盤部位結節(placental site nodules or plaque, PSNP)代表胎盤植入部位的不完全性退化，是源于絨毛膜型中間滋養細胞的增生而形成的，邊界清晰的圓形或卵圓形結節或斑塊狀病變，伴有豐富的透明間質[1]。常與某種先期妊娠或伴發妊娠相關，是一種伴隨病變。病例多在清宮術后、子宮切除或繼發性不孕診刮標本中發現，在病理診斷時需與胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumour, PSTT)、絨毛膜中間型滋養細胞的腫瘤性增生、子宮頸鱗狀細胞癌等鑒別。本文收集25例繼發性不孕患者PSNP，通過臨床表現、超聲檢測、組織學形態特點結合免疫表型，對其進行分析總結。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019年6月～2020年10月山東大學附屬生殖醫院病理科診斷的25例PSNP。臨床醫師根據不孕患者情況(如性生活正常且未采取任何避孕措施，排除外傷史、器質性病變及遺傳病史，生殖系統經檢查后排除男方不育等)進行綜合評估后行宮腔鏡檢查或宮腔鏡手術。本實驗征得所有患者知情同意，并經山東大學附屬生殖醫院倫理委員會通過。

1.2 方法所有標本均經10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化染色采用SP兩步法。一抗CD10購自美國DAKO公司，PLAP、CK(AE1/AE3)、α-inhibin、HCG、hPL、p63、Ki-67、CD138及其他免疫組化相關試劑盒購自北京中杉金橋公司。采用正常胎盤組織作為陽性對照，以PBS代替一抗作為空白對照。染色結果評估：常規病理及免疫表型由2名經驗豐富的病理醫師，參照WHO(2014)女性生殖器官腫瘤組織學標準進行形態學觀察。免疫組化結果判斷：細胞無陽性著色為陰性(-)；胞質著淡黃色，陽性細胞數<25%為弱陽性(+)；胞質著棕黃色，陽性細胞數25%～50%為陽性()；胞質著深棕色，陽性細胞數>50%為強陽性()。CD138染色評估：胞核和胞膜著棕色為陽性；Ki-67染色評估：胞核著棕色為陽性，計數陽性細胞百分比。

1.3 隨訪所有病例確診后均行超聲檢查隨訪和(或)診刮術，隨訪時間3～15個月。

2 結果

2.1 超聲檢查6例PSNP患者經陰道超聲檢查示：不規則子宮內膜回聲或子宮內膜息肉樣病變，部分顯示子宮占位，部分血管輕度增加。

2.2 臨床特征25例PSNP患者年齡29～43歲，平均(33.9±4.2)歲，25例均為繼發不孕，均不伴血清HCG升高。1/3患者有2次及以上妊娠史，患者均在行宮腔鏡檢查或宮腔鏡電切術時發現贅生物。診斷為PSNP時距上次妊娠時間間隔6個月～8年，平均(2.3±1.9)年。10例無明顯臨床癥狀，月經規律，在診刮子宮內膜時發現。15例產后月經不規律，發現宮腔粘連或占位。15例PSNP位于子宮下段子宮內膜。

2.3 宮腔鏡檢查宮腔鏡下13例PSNP患者未見明確結節，12例PSNP患者見灰黃色贅生物。

2.4 病理檢查

2.4.1眼觀 可見灰黃色贅生物，直徑0.5～2 cm。送檢組織大體觀察無明確結節。病變呈結節狀或片狀，多灶性，邊界不規則，間質膠原化，細胞大多呈破碎的膜樣結構，灰紅色或暗紅色，直徑0.2～1.5 cm。

2.4.2鏡檢 23例子宮內膜表現為增殖期樣子宮內膜，2例分泌期樣子宮內膜，在破碎子宮內膜組織中可見玻璃樣變的圓形或卵圓形小結節，單個或多個，邊界清楚，結節中央透明樣變明顯，周邊可見數量不等的單核中間型滋養細胞，多為單個散在或呈簇分布，細胞輪廓邊界不清，呈小簇排列，細胞核染色較深，核形不規整，可見奇異性核，未見核分裂象(圖1A)。

2.4.3免疫表型 CK(AE1/AE3)(圖1B)、CD10(圖1C)、α-inhibin陽性，部分病例PLAP陽性(圖1D)，hPL、p63灶陽性，HCG陰性(圖1E)，Ki-67增殖指數<3%(表1，圖1F)。5例PSNP行CD138染色，PSNP處CD138均陽性。

圖1 A.PSNP組織HE染色；B.PSNP中子宮內膜間質中種植部位中間滋養細胞CK(AE1/AE3)強陽性，SP兩步法；C.PSNP中子宮內膜間質中的種植部位中間滋養細胞CD10強陽性，SP兩步法；D.PSNP中子宮內膜間質中的種植部位中間滋養細胞PLAP陽性，SP兩步法；E.PSNP中子宮內膜間質中的種植部位中間滋養細胞HCG陰性，SP兩步法；F.PSNP中子宮內膜間質中的種植部位中間滋養細胞Ki-67增殖指數<3%，SP兩步法

表1 25例PSNP的免疫組化結果分析

2.5 隨訪25例患者隨訪時間3～15個月，超聲或宮腔鏡檢查未發現殘余病變，且未發現后續妊娠滋養細胞疾病或其他婦科惡性腫瘤。隨訪中9例PSNP患者通過自然受孕或輔助生殖技術獲得臨床妊娠。

3 討論

PSNP也稱胎盤小結，可能與胎兒絨毛膜關系密切，病理形態上PSNP是平滑絨毛膜中間型滋養細胞的增生性疾病，由Young等[2]引入PSNP或斑塊這一正式名稱。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類將PSNP歸為良性滋養細胞瘤樣病變，其由絨毛膜型中間型滋養細胞和膠原化間質構成小的、邊界清楚的結節狀病灶，病灶直徑4～10 mm[3]。主要見于育齡期婦女，常有正常妊娠和流產病史，部分患者有水泡狀胎塊病史。PSNP多在清宮術或子宮切除術以及頸管診刮標本中偶然發現，極少見于輸卵管和卵巢[4]。

PSNP患者年齡17～49歲，平均30歲，多表現為月經量過多、月經周期不規律或不規則陰道出血[5]。剖宮產術和子宮內膜刮宮術可能增加子宮內膜改變的風險，導致植入缺陷。研究證實45%～82%的PSNP患者既往有人流或子宮內膜刮宮史、子宮內膜切除病史及妊娠史，推測子宮內膜損傷可能會導致再次妊娠時種植部位中間滋養細胞的過度反應及增生[6]。本組25例患者均以繼發性不孕就診，患者年齡29～43歲，平均(33.9±4.2)歲，通常表現為月經過多或不規則陰道出血，其中1/3患者有2次及以上妊娠史，從先期妊娠到診斷為PSNP時距上次妊娠時間間隔6個月～8年，平均(2.3±1.9)年。PSNP通常呈結節狀，包埋于子宮內膜內，病變直徑4～10 mm，呈實性改變，切面呈棕褐色或伴出血。然而，由于送檢病變多為破碎的刮宮樣本，常與子宮內膜或子宮頸黏膜以及凝血等混雜在一起，在取材時很難查見結節性的特征，通常不形成明顯腫塊[7]。

目前胎盤結節的診斷主要依賴于病理檢查。本組25例PSNP未見明確結節。組織病理學表現為單個和(或)多個界限明確的圓形或卵形結節，伴中間滋養細胞，胞質富含雙染和嗜酸性。滋養細胞胞核多形性，核膜不規則或重疊，核仁小或不清，未見病理性核分裂。采用免疫組化輔助診斷和鑒別診斷，本組CK(AE1/AE3)、CD10、α-inhibin陽性，PLAP、hPL、p63局灶陽性，HCG陰性，Ki-67提示低增殖率，與文獻報道基本一致[8]。PSNP是一種相對罕見的與妊娠相關的疾病。CK、CD10、α-inhibin高表達，HCG、hPL等絨毛膜相關疾病因子低表達，Ki-67增殖指數較低，對PSNP的診斷非常重要。本組25例PSNP患者隨訪3～15個月，無復發，未發現再次妊娠滋養細胞的疾病或其他婦科惡性腫瘤，表明PSNP是一種良性改變[9]。本組5例PSNP檢測CD138均呈局灶陽性，提示漿細胞在胎盤結節中有表達，存在子宮內膜炎的可能，可導致不孕。

PSNP為良性病變，需與以下疾病進行鑒別。(1)非典型性PSNP(atypical placental site nodules, APSN)：病理醫師應明確PSNP是由玻璃樣變間質與非浸潤型生長特性的絨毛膜樣中間型滋養細胞構成的結節或斑塊，APSN可能是上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelial trophoblastic tumor, ETT)的前期病變，需明確診斷，避免誤、漏診，盡量減少進展為ETT而給治療帶來麻煩。組織學特征不典型的病變會與其他滋養細胞疾病或非滋養細胞腫瘤混淆，APSN是介于PSNP與ETT之間的病變，其大小也介于兩者之間，目前APSN尚無明確的診斷標準。APSN中絨毛膜型中間型滋養細胞較PSNP更密集，異型性顯著，常為多灶性，邊界不規則，無肌層侵犯，Ki-67增殖指數較PSNP增高，可達8%～15%[10]。(2)退變蛻膜：透明樣變的蛻膜細胞胞膜清晰，胞質嗜堿性，細胞較一致。PLAP、hPL、α-inhibin、HCG均呈陰性[11]。(3)胎盤部位中間型滋養細胞非腫瘤性增生：相對少見，呈浸潤性生長但不破壞肌層結構，不形成結節或斑塊，可見滋養細胞血管浸潤和細胞外纖維蛋白的出現。滋養細胞hPL強陽性，Ki-67增殖指數<1%[12]。(4)PSTT：源于胎盤種植部位中間型滋養細胞，常累及子宮內膜，形成局限的結節性腫物，細胞異型顯著，滋養細胞偶爾可侵入血管。PSTT通常hPL強陽性，Ki-67增殖指數低。(5)ETT：形成結節狀腫物，鏡下可見嗜酸性腫瘤細胞，腫瘤通常可穿過血管內膜，并出現大量的細胞外嗜酸性纖維蛋白樣物質。血清HCG水平幾乎均升高，免疫組化標記hPL強陽性，核分裂象易見[13]。(6)透明樣變的鱗狀細胞癌：腫瘤呈浸潤性生長，腫瘤細胞異型性明顯，出現角化以及顯著核分裂象。子宮頸鱗狀細胞癌CK、hPL及α-inhibin均呈陰性，Ki-67增殖指數較高[14]。(7)上皮樣平滑肌肉瘤：腫瘤細胞呈圓形，胞質嗜伊紅，核分裂象活躍，伴凝固性壞死，浸潤周圍肌層，表達SMA、desmin、Caldesmon等平滑肌標記，不表達絨毛膜型中間型滋養細胞標記，可與PSNP鑒別[15]。

綜上所述，PSNP是一種罕見的良性中間滋養細胞腫瘤，及時診斷和治療是非常必要的，其是一種較少見的妊娠相伴隨病變，已有的隨訪資料顯示其在清除后無復發，本組隨訪病例無復發，與文獻報道一致[16]。