PM2.5致免疫調節紊亂在動脈粥樣硬化發生、發展的研究進展*

李 娜 綜述，許商成,尹揚光△ 審校

(1.南京醫科大學公共衛生學院，南京 211112；2.重慶市職業病防治院心內科 400060；3.重慶市職業病防治院職業病防治與中毒救治重慶市重點實驗室 400060)

隨著工業現代化的飛躍式發展，空氣污染問題日益嚴峻。《全球疾病負擔2019》報告指出空氣污染在87種危險因素中排名第四，2019年可歸因于空氣污染危險因素的死亡人數有667萬[1]。細顆粒物(PM2.5)是指大氣中空氣動力學直徑≤2.5 μm的顆粒物，是霧霾的重要成因，也是已知大氣中對人體危害最大的組分。文獻報道PM2.5每年導致約 4 200萬人死亡，其中心血管疾病占比最大[2]。PM2.5濃度平均每年增加1 μg/m3，冠狀動脈粥樣硬化(AS)發病率增加11.1%[3]。AS是一種老年性、自身免疫性、炎癥性和系統性疾病綜合征，是導致多種心腦血管疾病的病理基礎。AS作為一種具有自身免疫成分的慢性炎癥性疾病[4]，實驗研究證明通過免疫調節、抗炎免疫反應可以減輕AS[5]，表明在PM2.5在致AS發生、發展過程中的免疫調節紊亂起著重要作用。本文基于現有的文獻資料，對免疫調節紊亂在PM2.5致AS中的作用做一綜述。

1 PM2.5作用于循環系統的途徑

PM2.5因其直徑小、質地輕，在空氣中懸浮的時間長。通過呼吸進入肺部的PM2.5不僅能直接損傷肺組織，還可經肺泡毛細血管吸收入血，對機體產生毒害作用[6]。嚴小甜等[7]提出PM2.5對心血管系統的作用形式，大致可以分為直接作用和間接作用。直接作用為PM2.5中的可溶性成分能直接穿過肺泡上皮細胞，從而進入體循環，與脈管系統和心臟直接接觸[8]。間接作用為沉積在肺泡上皮細胞上的PM2.5也可刺激機體釋放參與和介導炎性反應的化學因子及血管活性物質，這些化學因子和血管活性物質進入血液循環后引起氧化應激和炎性反應，引起間接損傷。此外，PM2.5與肺內受體或神經的相互作用會引起自主神經系統失衡[8]，而自主神經系統又管控心率和血壓的波動[9]。因此，PM2.5也可通過干擾自主神經系統損傷心血管系統。PM2.5還可激活肺組織內單核-巨噬細胞系統及其他免疫系統，觸發免疫反應及炎性反應，部分免疫調節因子、炎癥細胞因子等可通過肺組織微循環進入血液循環，導致循環系統微炎癥狀態。PM2.5作用于循環系統途徑，見圖1。

圖1 PM2.5作用于循環系統途徑

2 PM2.5致免疫調節紊亂在AS發生、發展中的作用

2.1 PM2.5致機體免疫調節紊亂誘導的炎性反應

免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統。由免疫器官、免疫細胞、免疫分子組成。免疫系統分為非特異性免疫和特異性免疫，具有識別和排除抗原性異物的功能。PM2.5可作用于免疫系統使人體免疫功能紊亂，從而對人體健康產生影響。PM2.5致機體免疫調節紊亂誘導的炎性反應所涉及的分子機制及信號通路，見圖2。

圖2 PM2.5致機體免疫調節紊亂誘導的炎性反應分子機制

2.1.1PM2.5作用于非特異性免疫誘導的炎性反應

非特異性免疫系統包括組織屏障、固有免疫細胞、固有免疫分子。呼吸道的機械性阻擋、纖毛-黏液系統可以對顆粒物有一定的清除作用。但由于PM2.5小，大多數在肺泡內沉積，其中某些較細的組分還可以穿透肺泡直接進入血液，進入體內的PM2.5可以觸發非特異性免疫系統的激活。巨噬細胞作為非特異性免疫系統的重要組分之一，在PM2.5誘導的炎性反應過程中起著重要作用[10]。巨噬細胞可通過不同的分子機制極化為經典激活的巨噬細胞(M1型)和交替激活的巨噬細胞(M2型)。其中M1型有較高的抗原呈遞能力，能夠釋放大量的促炎因子，參與炎性反應；M2型起抗炎作用。M1/M2比例失衡是很多炎癥性疾病的病理標志[11]。研究指出，PM2.5可通過JAK/STAT、Notch信號通路使巨噬細胞極化[11-13]，導致M1/M2比例失衡。PM2.5還可通過抑制RAW264.7細胞的SIRT1上調miR-146a-3p的表達并誘導巨噬細胞極化為M1型，促進炎性反應的發生[14]。此外，巨噬細胞死亡數量減少也可以誘導炎性反應。ZHANG等[15]提出隨著PM2.5暴露水平和時間的增加，巨噬細胞的存活率降低，核因子-κB(NF-κB)基因家族的基因表達水平增加，促使炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)的釋放增加。即表明PM2.5侵入機體后可能通過引起巨噬細胞數量減少導致機體的免疫功能下降進而激活一系列的炎性反應。來源于單核細胞和組織內駐留的巨噬細胞產生促炎因子和趨化因子，通過樹突細胞、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞的聚集和擴增，增強非特異性免疫反應并觸發特異性免疫系統[16]。

綜上所述，PM2.5能夠導致巨噬細胞極化分型和數量減少進而引起炎性反應，巨噬細胞極化分型與巨噬細胞所處的微環境和機體疾病狀態有關，其中PM2.5與巨噬細胞極化分型之間的具體的信號通路及分子機制還需要更深入的研究探討。

2.1.2PM2.5作用于特異性免疫誘導的炎性反應

特異性免疫包括T細胞參與的細胞免疫和B細胞參與的體液免疫。T細胞和B細胞的免疫反應在炎癥和AS的形成過程中起著重要作用[17]。PM2.5可增強外周血CD4+T細胞內維A酸相關孤兒受體(ROR)-γt的表達，形成輔助型T細胞(Th)17偏向的免疫反應[18-19]。SUN等[20]指出，PM2.5通過使谷氨酸草酰乙酸轉氨酶1(Got1)和2-羥基戊二酸的增加進而增強Foxp3的甲基化，促進Th17細胞分化和減弱Treg細胞分化，形成Th17偏向的免疫反應。PM2.5通過組蛋白乙酰化增強GATA3減弱Tbet的表達，誘導Th2偏向的免疫反應[18,21]。Th1/Th2失衡和Th17/Treg失衡在AS形成過程中起著重要作用，通過激活NF-κB通路引起炎性反應，逆轉Th1/Th2失衡或Th17/Treg失衡可減弱AS[22-23]。研究表明，暴露于PM2.5后，CD8+T細胞mRNA表達水平明顯增加，增加的CD8+T細胞可通過巨噬細胞促使Th1/Th17細胞分泌的細胞因子增加[如干擾素γ、白細胞介素(IL)-17、IL-21等]，從而增加炎性反應[24]。PM2.5暴露還可以導致CD3+CD4+CD8a+T細胞數量增加，破壞T細胞穩態，激活免疫反應，使炎性因子的表達增加[25]。

綜上所述，PM2.5可以破壞機體的特異性免疫功能，導致機體的特異性免疫損傷從而誘導炎性反應。雖然研究指出T細胞和B細胞在AS的發生、發展過程中起著重要作用，但PM2.5與AS的相關研究仍集中在T細胞，B細胞相對較少，本小節沒有對B細胞進行相應的闡述。

2.2 免疫調節紊亂誘導的炎性反應對AS的影響

AS形成是一個復雜的過程，涉及先天和后天免疫反應及慢性炎癥[26]。免疫系統被認為是AS的關鍵驅動力，除了蛋白質和微小核糖核酸(miRNAs),長非編碼核糖核酸(IncRNAs)也參與先天和后天的免疫調節[27]。PM2.5誘導IncRNAs的表達上調，其通過與raf-1的相互作用作為炎性反應的啟動子，以增加NF-κB p65核移位，導致炎性因子IL-1β和IL-6表達增加促進AS的發生[28]。AS的發生、發展需要血管平滑肌細胞、內皮細胞和免疫細胞之間的相互作用。研究表明，單核細胞/巨噬細胞和血管平滑肌細胞之間的大多數通訊都是通過免疫介質進行的[29]，其中TNF-α、IL-1β、IL-6和單核細胞趨化因子蛋白-1(MCP-1)在AS和動脈壁炎癥中起主要作用[30]。研究指出，PM2.5暴露激活了循環白細胞、血小板和相關炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-12、iNOS及M1相關因子)，導致Apoe基因缺陷(Apoe-/-)小鼠AS的發生、發展[31]。還有研究指出，PM2.5可通過下調CD4+CD25+Foxp3+調節T細胞表達、增加脂質沉積和炎性反應來加速Apoe-/-小鼠AS的發生、發展[32]。免疫調節紊亂誘導的炎性反應參與了AS發生、發展全過程，慢性炎癥導致內皮細胞損傷、內皮功能障礙形成AS。

2.3 炎性反應導致內皮損傷促進AS的發生、發展

血管內皮功能損傷是PM2.5致AS重要的機制之一。研究表明，PM2.5引起AS主要是由機體全身炎癥引起的，產生的炎癥介質進入血液，激活血管內皮細胞，損害血管活性[33]。免疫調節紊亂、炎性反應和內皮細胞之間的相互作用可以促進AS的發生、發展。研究表明，PM2.5誘導生成的活性氧/活性氮可刺激免疫細胞和非免疫細胞過度分泌炎性細胞因子[34]，促進血液中的低密度脂蛋白(LDL)氧化成oxLDL[35],已知oxLDL可以引發先天免疫反應[36]，具有促炎性的oxLDL一方面刺激內皮細胞釋放促炎因子和趨化因子，進而促進白細胞如單核細胞和T細胞聚集在內皮損傷表面，導致血管內皮細胞凋亡和內皮功能障礙[37]；另一方面oxLDL通過清道夫受體和CD36被巨噬細胞識別、吞噬，形成泡沫細胞，加速粥樣斑塊的發展[38]。同時有研究指出，減少炎性反應可以防止血管內皮的損傷[39]。血管內皮損傷具有一定的自我修復能力，可通過內皮祖細胞介導、也可由內皮細胞的增殖和遷移完成。PM2.5誘導產生的活性氧和炎性反應可以抑制內皮祖細胞的增殖并促進內皮祖細胞的凋亡，阻止內皮祖細胞介導的血管內皮的修復[40]。LIANG等[41]提出PM2.5在C57BL/6小鼠中會引發全身炎癥和血管內皮損傷，并抑制內皮細胞的增殖和遷移阻止內皮損傷的自我修復。PM2.5通過免疫調節紊亂介導的炎性反應可以損傷血管內皮，并破壞血管內皮的自我修復能力，使血管內皮形成不可逆的損傷，導致AS的發生、發展。

綜上所述，免疫調節紊亂、炎性反應及內皮細胞之間相互調控在PM2.5致AS發生、發展中發揮著重要的作用。然而免疫細胞、炎性細胞和內皮細胞之間如何互相調控及影響，又涉及哪些信號通路及相關因素，目前還沒有完全闡明，有待進一步研究。

3 總結與展望

AS作為一種自身免疫性的慢性炎癥性疾病，免疫調節紊亂在PM2.5致AS的發生、發展過程中發揮著重要作用。然而免疫調節紊亂、炎性反應、內皮損傷、AS之間具體的信號通路和分子機制還未完全闡明，也未對PM2.5致AS的多種作用機制聯系起來進行全面解釋，需要進一步的研究來解決。本文通過對PM2.5致免疫調節紊亂在AS中的作用進行綜述，從免疫系統調節方向為AS的預防提供一個新的視角，如除了加大空氣污染的治理力度外還可以通過開發安全有效的單克隆抗體來實現PM2.5高危人群AS的保護性免疫，以減少PM2.5對AS及心血管系統的不利影響，有效地降低心血管系統的疾病負擔。