原發性肝結外NK/T細胞性淋巴瘤鼻型一例

魏然，李富貴

（四川省自貢市第一人民醫院 肝膽外科，四川 自貢 643000）

結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma-nasal type，ENKTL-NT）是一種起源于成熟NK細胞和NK樣T細胞的非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL），好發于鼻腔、腭部、鼻咽部、鼻竇等部位，也可少見于腎上腺、睪丸、肺等部位[1-3]。原發于肝臟的ENKTL-NT在原發性肝淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）中罕見。該病在東南亞和中南美洲發病率高，目前尚無關于兒童的流行病學資料。有研究顯示，該病與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相關[4]。因該病缺乏典型的診斷特征，臨床上認識不足，常會導致診斷困難，甚至誤診。現對四川省自貢市第一人民醫院收治的1 例原發性肝ENKTL-NT診治情況報道如下。

病例

患者男性，29歲，因“反復發熱1月余”于2017年5月首次入院。患者入院前1個月余無明顯誘因出現發熱，伴乏力，測體溫最高達38.9 ℃，自服“退熱藥”（具體不詳）后體溫略有下降，而后再度升高，無寒戰、黃疸、腹痛、腹脹、腹瀉，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐等癥狀。既往史無特殊。入院查體：T 38.0 ℃，P 110次/分，R 20次/分，BP 134/98 mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無瘀點、瘀斑，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。腹平軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝區無叩痛，肝肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音3～5次/分，無雙下肢水腫。

實驗室檢查：白細胞計數2.21×109/L，中性粒細胞計數1.17×109/L，血小板82×109/L；谷氨酸氨基轉移酶73.4 U/L，門冬氨酸轉移酶112.0 U/L，谷酰轉肽酶70.0 U/L；降鈣素原＜0.05 μg/L；紅細胞沉降率10 mm/h；AFP、CEA、CA 125、CA 199等腫瘤標志物均正常；乳酸脫氫酶（LDH）754.8 U/L。

輔助檢查：腹部增強CT（圖1）：肝右葉見約7.2 cm×5.7 cm×5.3 cm不均勻團塊狀密度減低影，其內見較多液化區，病灶邊緣可見輕度強化。腹部增強MRI（圖2）：肝左右葉交界區異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈不均勻高信號，DWI上呈稍高信號，周邊明顯，病灶邊界可見，增強掃描病灶邊緣強化較明顯，病灶中心見不均勻斑狀強化。病理檢查（圖3、圖4）：“肝臟”考慮為非霍奇金淋巴瘤，結外鼻型NK/T細胞性淋巴瘤，侵襲性。免疫組化：MPO（-）、CD34（-）、CD117（-）、CD21（-）、S100（-）、HNB45（-）、CD20（-）、CD3（+）、CDE138（-）、P-CK（-）。CD45（+）、CD20 CD3ε（+）、CD5（-）、CD30（-）、CD43（+）、CD56（+）、BG（+）、TIA-1（+）、PCK（-）、EMA（-）、Ki-67/MIB-1（+，70%）、EBER1/2（+）。PET/CT：咽、喉、雙側副鼻竇未見15F-FDG攝取異常增高。目前淋巴瘤累及范圍包括右側腋窩淋巴結及雙側腎周間隙軟組織結節；肝右葉及肝周糖代謝增高病灶傾向術后改變。

圖1 術前腹部增強CT：肝右葉見不均勻團塊狀密度減低影，其內見較多液化區，病灶邊緣可見輕度強化。

圖2 術前腹部增強MRI：肝左右葉交界區異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈不均勻高信號，DWI上呈稍高信號，周邊明顯，病灶邊界可見，增強掃描病灶邊緣強化較明顯，病灶中心見不均勻斑狀強化。

圖3 低倍鏡（HE，×100）下見肝臟內結節狀病灶，擠壓周圍肝組織，有大片凝固性壞死，病灶由中等大小異性細胞組成。

圖4 高倍鏡（HE，×400）下見異性細胞核圓形或卵圓形，染色質深，有核仁，胞漿少，有壞死核組織細胞吞噬現象。

患者入院后先后經多種抗菌藥物治療約2周后，患者仍反復高熱，考慮患者發熱原因不除外系肝腫瘤壞死液化伴感染所致的可能。于2017年6月15日在全麻下行中肝腫瘤切除術。術中見肝Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段交界處一約9.0 cm×8.0 cm×7.0 cm腫瘤，質地硬，剖面呈魚肉狀，邊界不規則，與周圍組織分界欠清，內可見點狀壞死灶（圖5）。依據病理學檢查和免疫組化最終確診為ENKTL-NT Ⅳ期B組（CA分期）。

圖5 腫瘤質地硬，剖面呈魚肉狀，邊界不規則，與周圍組織分界欠清，內可見點狀壞死灶。

患者在完善PET/CT檢查排除鼻咽部及全身其他部位病變后，于2017年7月21日進行GLIDE方案化療（吉西他濱1.4 g第1天、第5天；異環磷酰胺1.7 g第1～3天；地塞米松20 mg第1～4天；依托伯苷0.175 g第1～3天；培門冬酶5 000 U第4天、第11天），每次化療間隔30 d，共7 周期。化療結束后，考慮患者EBER1/2（+），與患者家屬溝通病情后，患者于2018年8 月3 日在外院行自體造血干細胞移植并在2018年9月8日開始IL-2 200萬U微量泵泵入qd×7 d，每次間隔23 d，共5周期。

患者隨診治療至術后18個月，因并發嗜血細胞綜合征出現休克、呼吸衰竭死亡。

討論

ENKTL-NT早期并無特異性臨床表現，患者常表現為惡性淋巴瘤“B”癥狀，常常因出現發熱、腹痛、腹脹、乏力等癥狀就診，另外一些少見的癥狀包括黃疸、納差、潮熱盜汗、體重下降、腹腔積液等[5]。該類疾病一般都缺少腫大淋巴結的證據[6]。

雖然患者LDH水平升高[7]，合并EBV感染[8]，影像學檢查等可以提供一定的診斷信息，但最終確診還需依靠病理及免疫組化分析。因ENKTL-NT呈黏膜下侵襲浸潤，部分病灶有明顯壞死，因此有時在影像學上難以將壞死和腫瘤進行區分和辨別。回顧本病例的診治過程，患者術前有高熱、LDH升高，同時影像學檢查亦符合肝ENKTL-NT表現，但由于患者病程中反復高熱，影像學檢查提示肝腫瘤內見較多液化區，術前被誤診為肝腫瘤壞死液化伴感染，最終依靠術后病理和免疫組化確診。肝原發性ENKTL-NT需注意與以下疾病相鑒別。（1）肝細胞癌：此類患者常有肝炎病史，影像學檢查表現為典型的“快進快出”，容易侵犯周圍的血管和膽管，并可伴有癌栓的形成，約70%的患者可有腫瘤標志物AFP升高。而肝原發性ENKTL-NT影像學檢查無典型“快進快出”表現，同時不會不侵犯血管，通常AFP等腫瘤標志物正常。（2）膽管細胞癌：此疾病影像學檢查如增強CT或增強MRI等可見增強掃描呈輕度強化，延遲期呈逐漸強化。肝原發性ENKTL-NT往往表現為輕度強化或環形強化。但由于肝原發性ENKTL-NT和膽管細胞癌都是乏血供型腫瘤，往往在影像學檢查上很難鑒別，最終確診需通過病理分析。（3）肝臟局灶性結節性增生：此疾病影像學檢查可見典型的中央疤痕，在增強掃描時可見中央疤痕呈明顯的強化。肝原發性ENKTL-NT的影像學檢查無中央疤痕，雖然部分中央壞死在CT平掃時可有類似疤痕的表現，但增強掃描無強化[9]。（4）轉移性肝癌：此疾病常有原發腫瘤，同時影像學檢查表現為典型的“牛眼征”，與肝原發性ENKTL-NT的影像學檢查不同。

由于ENKTL正式確定為一個獨立的、臨床病理類型特異的疾病類種的時間較晚，且由于該病發病率低，其治療方案的選擇上很大程度取決于疾病進展程度，同時患者是否能承受化療和（或）放療也會影響治療方案選擇[10]。放療在早期ENKTL的治療中是不可或缺的[11]。一項多中心的研究對通過左旋門冬酰胺酶為主的化療方案達到病情完全緩解的患者是否行放療進行對比觀察，認為單獨化療是導致局部失敗率高及預后不良的危險因素[12]。本病例原發于肝臟，屬于Ⅳ期，不推薦初治放療。本病例經過手術治療，術后化療，在大劑量化療后采用自體干細胞移植作為挽救方案，將術后生存時間延長至18個月，高于文獻報道的中位生存期[13]。

綜上，ENKTL-NT作為一種臨床上相對少見的惡性腫瘤，其診斷因缺乏典型特征，具有一定難度。在診斷時需仔細詢問病史，詳細查體，仔細分析相關實驗室檢查和影像學檢查結果，從多個方面進行綜合的評估判斷。臨床上針對性質不明確的肝臟占位、發熱難以控制同時伴有LDH水平升高時，應警惕該病可能，需進一步檢查有無合并EBV感染，做病原學檢查，必要時行病理活檢，以避免誤診及治療延誤。在治療方面應以外科手術為基礎，與放療、化療、造血干細胞移植等多種治療手段相結合。