外周血管形成抑制素-2和骨膜蛋白對老年心肌梗死后心力衰竭預后評估價值

王術芳 孫晶 王宏

1應急總醫院急診科（北京100028）；2河北醫科大學第二醫院急診科（石家莊050000）

急性心肌梗死（AMI）指的是冠狀動脈急性堵塞，導致部分心肌缺血性壞死的一種嚴重冠心病，高發于老年人群體［1-2］。冠狀動脈粥樣硬化及心肌重塑是導致AMI 的發生的基礎病因，可同時引發心力衰竭、心律失常及休克等其他嚴重并發癥，嚴重時可危及生命［3］。相關報道指出［4-5］，冠心病是心力衰竭的首位病因，其發病機制在于神經內分泌系統的過度激活，引發心臟重構，致使心力衰竭發生。因此，針對老年心肌梗死后心力衰竭患者的治療，要求其治療重點在于延緩心臟重構，準確評估其病情嚴重程度，以期改善患者預后。有文獻指出［6］，血管形成抑制素-2（VS-2）可抑制炎性反應和神經內分泌激活，起到保護心血管，減輕血管炎性病變的作用，與慢性心力衰竭的發生發展過程密切相關。骨膜蛋白（Periostin）是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）-轉化生長因子-β1（TGF-β1）信號系統的下游因子，對心肌纖維化發展具有促進作用，在心臟重構中有著重要的作用［7］。目前與Periosion 蛋白相關的研究多集中于惡性腫瘤和呼吸系統相關疾病，關于血清外周血VS-2 水平與心肌梗死后心力衰竭的相關性分析的報道也較少。基于此，本研究以2018年3月-2020年3月收治的120 例老年心肌梗死后心力衰竭患者為研究對象展開探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2018年3月至2020年3月我院收治的120 例老年心肌梗死后心力衰竭患者作為觀察對象（觀察組），另選取同期于我院行體檢的健康者40 例作為對照組。觀察組中男68 例，女52 例，年齡65 ～78 歲，平均（77.08 ±8.97）歲；心功能分級Ⅱ級46 例，Ⅲ級43 例，Ⅳ級31；合并糖尿病36 例，合并高血壓43 例。對照組中男24 例，女16 例，年齡66 ～80 歲，平均（76.73 ±9.14）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。均隨訪1年，根據不同預后情況將觀察組再次分組，復發及死亡的32 例患者納入預后不良組，剩余88 例患者作為預后良好組。患者及其法定代理人均知曉該研究方案且簽署同意書，該方案通過我院倫理委員會的批準。

1.2 納排標準 納入標準：（1）入組患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年）》［8］中關于心肌梗搜慢性充血性心力衰竭診斷標準；（2）心肌梗死處于陳舊期；（3）NYHA 心功能分級為Ⅱ-Ⅳ級；（4）NT-proBNP ＞900 pg∕mL；（5）既往2年內存在心衰住院治療史，且至少1 個月前已明確心衰診斷。排除標準：（1）排除因心肌病、風濕性心臟病導致的心力衰竭患者；（2）排除合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘及骨關節炎等可能對骨膜蛋白有所影響的疾病者；（3）排除甲狀腺功能亢進或減退者；（4）臨床資料不完整無法進行統計者。

1.3 干預方法

1.3.1 資料收集 所有患者自收治入院后，按照《老年人慢性心力衰竭診治中國專家共識（2021）》［9］中相關診治原則進行治療。采集兩組患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、就診日期、既往病史、就診時的生命體征及患者疾病復發情況及病死率。

采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清中外周VS-2、Periostin 蛋白及血漿中NT-proBNP 水平。試劑盒由聯科生物技術有限公司生產，酶標儀為美國BIO-RAD 伯樂680。所有試驗操作均嚴格遵照試劑盒說明書執行。

1.3.2 心功能指標 應用飛利浦IE33 彩色超聲診斷儀測定所有患者的心功能指標，包括左室舒張末徑（LVEDD）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分數（LVEF），計算左心室重量指數（LVMI），取3 個心動周期的平均值。

1.3.3 隨訪 對入組患者進行電話隨訪，隨訪終點為出院后1年。不良預后結局為心力衰竭Killip分級升高至Ⅲ～Ⅳ級或死亡。

1.4 統計學方法 本研究的數據分析采用SPSS 19.0 進行，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗比較，組間兩兩比較采用卡方分割法，正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗比較，偏態分布資料及等級資料相關性采用spearman 相關性分析，影響疾病預后的危險因素采用logistic 回歸分析，預測評估價值采用受試者工作曲線（ROC），統計結果以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

所有患者隨訪1年，32 例患者預后不良，比例為26.67%（32∕120）。

2.1 兩組患者血清外周血VS-2、Periostin 及血清NT-proBNP 水平對比 觀察組中心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者的血清Periostin、血清NT-PROBNP 水平均明顯高于對照組，外周血VS-2 水平較對照組顯著偏低，且隨著患者心功能分級的升高，血清Periostin、血清NT-proBNP 水平呈上升趨勢，外周血VS-2 水平逐漸降低，數據差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清外周血VS-2、Periostin 蛋白及血清NT-proBNP 水平比較Tab.1 Comparison of serum vs-2，Periostin protein and serum NT proBNP levels between the two groups ±s

表1 兩組患者血清外周血VS-2、Periostin 蛋白及血清NT-proBNP 水平比較Tab.1 Comparison of serum vs-2，Periostin protein and serum NT proBNP levels between the two groups ±s

分組觀察組心功能Ⅱ級心功能Ⅲ級心功能Ⅳ級對照組F值P值例數46 43 31 40 VS-2（pg∕L）27.34±10.58 18.61±8.27 9.73±5.84 49.82±15.55 93.736＜0.001 Periostin（ng∕L）57.51±7.48 84.56±9.43 121.48±12.27 44.48±5.36 533.767＜0.001血清NT-proBNP（pg∕mL）898.53±257.18 2 733.48±458.39 4 334.46±958.53 123.08±27.13 509.282＜0.001

2.2 兩組患者心功能指標比較 觀察組中心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者的LVEDD、LVEDV 及LVMI均明顯高于對照組，LVEF 較對照組偏低。患者心功能分級越高，LVEDD、LVEDV 及LVMI 越低，不同心功能分級患者間數據差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心功能指標比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表2 兩組患者心功能指標比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

分組觀察組心功能Ⅱ級心功能Ⅲ級心功能Ⅳ級對照組F 值P 值例數46 43 31 40 LVEDD（mm）56.48±7.49 84.56±9.34 112.52±12.35 50.38±1.26 418.665＜0.001 LVEDV（mL）214.21±23.65 258.37±28.74 273.28±27.44 98.13±14.27 417.532＜0.001 LVEF（%）44.68±5.43 41.67±4.31 36.53±4.48 69.53±5.17 343.880＜0.001 LVMI（g∕m2）122.55±13.24 138.43±15.64 144.87±16.21 105.22±10.17 61.194＜0.001

2.3 血清外周血VS-2、Periostin與血清NT-PROBNP及心功能指標的相關性分析 血清外周血VS-2與LVEF 呈正相關，與血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 均呈負相關（P＜0.05）；Periostin 與LVEF 呈負相關（P＜0.05），與血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 呈正相關（P＜0.05），見表3。

2.4 不同預后患者的臨床資料、血清水平及心功能指標比較 兩組患者的性別差異無統計學意義（P＞0.05）。預后不良組患者平均年齡與血清NTPROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 及Periostin 較預后良好組患者偏高，LVEF 及外周血VS-2 水平低于預后良好組，且兩組患者心功能分級比例、合并高血壓比例及合并糖尿病比例之間差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同預后患者的臨床資料、血清水平及心功能指標比較Tab.3 Comparison of clinical data，serum levels and cardiac function indexes in patients with different prognosis ±s

表3 不同預后患者的臨床資料、血清水平及心功能指標比較Tab.3 Comparison of clinical data，serum levels and cardiac function indexes in patients with different prognosis ±s

分組性別（男∕女）平均年齡（歲）心功能分級（例）Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級高血壓（例）糖尿病（例）LVEDD（mm）LVEDV（mL）LVEF（%）LVMI（g∕m2）外周血VS-2（pg∕L）Periostin（ng∕L）血清NT-PROBNP（pg∕mL）預后不良組（n=32）22∕10 72.83±7.48 6 11 15 19 25 64.08±6.07 96.41±10.37 41.89±5.94 139.52±17.18 14.08±4.17 93.84±8.36 3 212.34±603.41預后良好組（n=88）46∕42 60.86±6.42 40 32 16 24 11 59.43±6.17 53.45±2.65 46.73±6.52 114.59±12.87 24.63±6.82 60.23±7.31 432.12±113.88 t∕χ2值2.595 8.637 419.745 10.518 48.125 3.666 35.944 3.679 8.547 8.198 21.423 41.521 P值0.107＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.5 影響老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的多因素分析 多因素回歸分析結果顯示：LVEDD、LVEF 及外周血VS-2、Periostin 和血清NT-PROBNP水平均是影響老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的獨立危險因素，見表4。

表4 老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of prognosis in elderly patients with heart failure after myocardial infarction

2.6 外周血VS-2、Periostin 預測老年心肌梗死后心力衰竭預后效果的ROC 曲線分析 ROC 曲線研究結果顯示，外周血VS-2、Periostin 水平對預測預后的AUC分別為0.922（95%CI為0.825 ～1.000）、0.844（95%CI為0.706 ～0.981），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 外周血VS-2、Periostin 水平預測老年心肌梗死后心力衰竭預后的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of predicting the prognosis of heart failure after myocardial infarction in the elderly by the levels of peripheral blood vs-2 and periodin

3 討論

心肌梗死后，心肌細胞會在數分鐘內壞死，各種炎癥和免疫細胞滲入，激活心肌成纖維細胞。成纖維細胞增殖不斷增殖并分泌細胞外基質蛋白形成纖維化瘢痕，取代梗死區域，距離心肌梗死較遠的區域也會隨之發生反應性間質纖維化［10-11］。此纖維化過程是預防心肌梗死后心臟破裂的必經過程，但此過程中連續、過度的心臟重塑，會進一步對心臟結構和功能造成損害，繼而引發心律失常、心力衰竭及心源性猝死等并發癥，影響患者預后。據流行病學調查顯示［12］，CHF 的發病率約為2%～3%，但其4年內病死率已高達50%，5年內病死率與惡性腫瘤病死率相近，已然成為危害人類生命健康的嚴重疾病，其中導致患者復發或猝死的主要原因為預后的不良心血管事件。近年來大量臨床證據顯示，血清標志物的異常表現可在一定程度上預測不良心血管事件的發生。

血清NT-PROBNP 及LVEF 值是臨床上診斷CHF 的常規指標［13-14］。血管形成抑制素是GgA 經特異性組織蛋白酶水解形成的生物活性多肽之一，可分為外周血管形成抑制素-1h 和外周血VS-2兩類。一旦機體處于應激狀態，CgA 與心房BNP可大量釋放至血液當中，血液含量明顯升高。CHF 患者血清中CgA 和BNP 水平明顯升高，且其含量與CHF 的心功能分級和病情嚴重程度顯著相關，被認為是CHF 病死率的獨立預測指標。由此筆者認為，外周血VS-2 與CHF 疾病的發展也可能存在一定的聯系。有學者指出［15-16］，外周血VS-2可發揮負性肌力作用，調節心血管系統，主要是通過抑制β 腎上腺素受體，促使心肌收縮力降低，進而起到舒張冠狀血管，擴血管作用。既往將兩個指標用于評估老年心肌梗死疾病的研究報道較多，但是查閱相關國內外文獻，關于兩個指標聯合臨床心功能指標用于心肌梗死后心力衰竭預后評估、預測治療效果的具體報道較少。本文結果顯示，觀察組中心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者的血清外周血VS-2 水平較對照組顯著偏低，且隨著患者心功能分級的升高，外周血VS-2 水平呈下降趨勢，預后不良組患者LVEF 及外周血VS-2 水平低于預后良好組。血清外周血VS-2 與LVEF 呈正相關，與血清NT-PROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI均呈負相關。且外周血VS-2、血清NT-PROBNP 水平均是影響老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的獨立危險因素，且外周血VS-2 預測預后的AUC 為0.922，預測價值較高。于紅［17］等研究結果顯示，慢性心力衰竭患者血清外周血VS-2 水平明顯降低，可反映CHF 疾病分期及進展情況，與本文研究結論基本一致。

Periostin 是一種分泌型可溶性細胞外基質蛋白，最早發現于成骨細胞系，后在骨膜、心內膜墊、牙周韌帶及癌細胞中均可發現Periostin 的表達，但在健康成人心臟中尚未發現Periostin 表達的相關證據［18］。值得注意的是，在心肌梗死及心肌纖維化等疾病狀態下，卻可檢測到Periostin 的表達。大量臨床證據顯示［19］，心梗患者血清Periostin 水平較正常人群偏高，聯合檢測Periostin 有利于提高急性冠脈支架綜合病變程度的評估有效率。LING等［20］研究發現，血清Periostin水平越高，左心室功能和短期預后越差。李正［21］研究發現，血清Periostin含量越高，心肌梗死患者冠狀支架術后遠期預后越差。李善淑等［22］研究顯示，心力衰竭患者血漿Periostin 蛋白水平偏高，且與BNP、心功能分級呈正相關，與EF 值呈負相關。以上研究結論均指示Periostin 與心力衰竭的嚴重程度密切相關。本文研究結果顯示，隨著患者心功能分級的升高，血清Periostin、血清NT-PROBNP 水平呈上升趨勢；預后不良組患者平均年齡、LVEDD、LVEDV、LVMI、Periostin 及血清NT-PROBNP 較預后良好組患者偏高。血清Periostin 與LVEF呈負相關，與血清NTPROBNP、LVEDD、LVEDV 及LVMI 呈正相關，這表明血清Periostin 與心肌梗死后心力衰竭患者的病情進展密切相關，可用于預測此類患者的預后情況。在此基礎上進行logistic 回歸分析，結果顯示：血清Periostin 是影響老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的獨立危險因素，對預測預后的AUC 為0.844。以上數據均表明，血清Periostin 水平對老年心肌梗死后心力衰竭患者預后的預測價值較高，可為此類患者的臨床治療提供可靠的參考依據，與前人研究結論基本相符。

綜上所述，血清外周血VS-2、Periostin 水平均可作為非侵入性的預測指標，用于老年心肌梗死后心力衰竭預后的輔助評價指標，外周血VS-2 預測價值較高于Periostin。此外，血清監測方便快捷成本低，應用價值較高，值得推廣。但本研究還存在較大局限性，未對外周血VS-2 和Periostin 蛋白水平對于心梗后心衰不良預后預測的無相關界值加以明確，且本研究為單中心、單樣本研究，未驗證以上指標對其他人群的臨床診斷價值，有待前瞻性、擴大化中心試驗驗證。