加味桃核承氣湯治療急性腦梗死（痰熱腑實(shí)證）的療效觀察*

黎碧瑩 肖雪云 陳少旭 婁 蕾

（廣東省佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院，廣東 佛山 528100）

我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者1300萬，死亡率20%，高居我國(guó)居民死因的第一位［1］。急性腦梗死是最常見的卒中類型，占所有腦卒中的69.6%～70.8%［2］。急性腦梗死3個(gè)月時(shí)病死率和致死/致殘率分別為9%～9.6%、34.5%～37.%，1年時(shí)高達(dá)14.4%～15.4%、33.4%～33.8%［2］。隨著我國(guó)生活工作方式的改變和人口老齡化，急性腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升和年輕化的趨勢(shì)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療此病主要以溶栓、抗血小板聚集、機(jī)械取栓等為主，但是由于錯(cuò)過時(shí)間窗或者病情危重等原因，仍有一部分患者遺留不同程度的功能障礙，嚴(yán)重影響生活［3］。急性腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)藥治療本病具有整體調(diào)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)。筆者采用加味桃核承氣湯治療急性腦梗死（痰熱腑實(shí)證）患者，取得了良好的效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］中的標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)頭顱CT或CT灌注成像確診；中醫(yī)辨證為痰熱腑實(shí)證［5］。主癥：平素頭痛眩暈，心煩易怒，急性起病，偏身不遂，偏身麻木，言語謇澀或不語，口舌歪斜，面赤身熱。次癥：共濟(jì)失調(diào)，目偏不瞬，肢體強(qiáng)急，口干口苦，痰多而黏色黃稠，腹脹，小便自利，大便秘結(jié)，矢氣極臭。舌脈：舌暗紅，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔黃膩，脈弦滑或弦滑而大。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)符合急性腦梗死和痰熱腑實(shí)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡在45～75歲；（3）發(fā)病時(shí)間≤6 h；（4）NIHSS評(píng)分4～24分；（5）初次發(fā)病；（6）單部位腦梗死，梗死面積≤20 mm；（7）溶栓治療后血壓180/100 mmHg；（8）急性卒中治療Org10172試驗(yàn)（TOAST）分型屬于小動(dòng)脈閉塞性腦梗死（腔隙性腦梗死）；（9）患者及家屬同意參加本研究并簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、頭顱外傷等疾病者；（2）腦橋中下部副側(cè)基底部梗死引起的閉鎖綜合征或延髓梗死等引起的不能進(jìn)食或吞咽困難；（3）合并急性心肌梗死者；（4）存在溶栓禁忌證，不適合進(jìn)行靜脈溶栓治療或患者（家屬）不同意進(jìn)行溶栓治療者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）難以控制的出血；（7）存在聽說讀寫障礙或精神障礙者；（8）既往存在偏癱、偏身感覺障礙、偏盲等神經(jīng)缺損功能者；（9）意識(shí)障礙者；（10）對(duì)研究藥物存在過敏反應(yīng)者。4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)任一項(xiàng)而誤納入者；（2）入組后無任何分組及用藥記錄者；（3）分組后未按照研究方案嚴(yán)格（未按規(guī)定服藥或違反方案合并用藥）執(zhí)行，導(dǎo)致無法判斷療效和安全性者。5）脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種原因引起的失訪；（2）患者發(fā)生不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究者認(rèn)為其不適宜繼續(xù)參加本研究者；（3）患者自覺療效不佳或要求中止。

1.2 臨床資料 選取2019年6月至2021年6月佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院神經(jīng)科住院部收治的急性腦梗死（痰熱腑實(shí)證）患者102例，所有患者均行靜脈溶栓治療，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各51例。對(duì)照組男性32例，女性19例；年齡46～72歲，平均（56.84±13.25）歲；發(fā)病時(shí)間0.5～6 h，平均（3.84±0.73）h；梗死部位：基底核23例，尾狀核9例，丘腦及腦橋11例，內(nèi)囊5例，其他3例；合并癥：高血壓31例，糖尿病35例，冠心病18例。觀察組男性34例，女性17例；年齡56～75歲，平均（58.36±12.81）歲；發(fā)病時(shí)間1～6 h，平均（4.02±1.02）h；梗死部位：基底核21例，尾狀核13例，丘腦及腦橋9例，內(nèi)囊6例，其他2例；合并癥：高血壓35例，糖尿病30例，冠心病20例。兩組的年齡、發(fā)病時(shí)間、病位和合并癥等基線情況經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 溶栓治療［4］：發(fā)病4.5 h內(nèi)采用阿替普酶靜脈溶栓，0.9 mg/kg（最大劑量≤90 mg）+生理鹽水100 mL靜滴，先靜脈推注總劑量10%，剩余90%則靜脈滴注，時(shí)間＜60 min。發(fā)病6 h內(nèi)采用尿激酶靜脈溶栓，100～150萬U溶于生理鹽水100～200 mL，持續(xù)靜脈滴注30 min。溶栓治療過程中密切觀察患者的生命體征和意識(shí)，溶栓治療結(jié)束24 h復(fù)查頭顱CT明確是否出現(xiàn)腦出血。1）對(duì)照組患者給予常規(guī)治療［4］，包括口服阿司匹林腸溶片腸溶片100 mg/次，每日1次；阿托伐他汀鈣片20 mg/次，每日1次；同時(shí)根據(jù)患者實(shí)際情況給予降血壓、降顱內(nèi)壓、控制血糖以及改善腦細(xì)胞代謝等對(duì)癥支持治療。2）觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用加味桃核承氣湯，藥物組成：桃仁15 g，大黃12 g，桂枝15 g，甘草 9 g，芒硝15 g，石菖蒲15 g，遠(yuǎn)志15 g，竹茹10 g。中藥飲片均由佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院藥劑科提供。每日1劑，翻煎，每次煎煮至150 mL，兩次藥液后分早晚2次口服，每次150 mL。兩組均連續(xù)治療2周。若患者可正常進(jìn)食則口服給藥，若患者飲水嗆咳等則留置胃管，鼻飼給藥。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定 兩組患者在入院當(dāng)天和治療14 d后進(jìn)行評(píng)估療效。1）中醫(yī)證候療效［6］。顯效：癥狀或體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：癥狀或體征減輕，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：癥狀或體征無改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。2）腦出血發(fā)生率：溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT明確是否出現(xiàn)腦出血。3）中醫(yī)證候積分［6］。采用4級(jí)評(píng)分法，急性起病，偏身不遂，偏身麻木，言語謇澀或不語，口舌歪斜等主癥按照無、輕、中、重分別評(píng)為0、2、4、6分，共濟(jì)失調(diào)，目偏不瞬，飲水發(fā)嗆，腹脹，便干便秘等次癥按照無、輕、中、重分別評(píng)為0、1、2、3分，所有癥狀評(píng)分之和即為中醫(yī)證候積分。4）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分［7］。NIHSS量表由意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、語言、感覺等組成，總分0～45分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。5）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的含量。6）腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用經(jīng)顱多普勒彩超測(cè)定大腦中動(dòng)脈平均血流速度（VMCA）、阻力指數(shù)（RI）和最小血流（Qmin）等指標(biāo)。7）CT灌注成像。所有患者治療前后行CT灌注成像檢查，測(cè)量梗死區(qū)域的腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）和平均通過時(shí)間（MTT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。治療后，觀察組的中醫(yī)證候總有效率為92.16%，對(duì)照組為76.47%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組腦出血發(fā)生率比較 治療后，雖然觀察組腦出血發(fā)生率為1.96%，比對(duì)照組的7.84%低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS評(píng)分13.14±3.06 4.12±0.97*△12.68±2.14 5.64±1.15*中醫(yī)證候積分22.36±4.92 8.76±3.15*△21.39±5.48 13.86±3.42*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 見表3。治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

組別觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）5.02±0.73 1.83±0.49*△4.82±0.64 2.45±0.54*IL-6（ng/mL）59.75±12.46 12.35±4.13*△56.82±13.21 19.37±4.25*hs-CRP（mg/L）12.16±4.21 4.02±1.01*△11.68±3.67 6.41±1.83*

2.5 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見表4。治療前，兩組VMCA、RI、Qmin差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組RI均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后RI明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組VMCA、Qmin均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組治療后VMCA、Qmin明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組 別 時(shí) 間VMCA（cm/s）RI Qmin（cm/s）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）治療前治療后治療前治療后24.86±7.64 34.69±7.54*△25.67±6.13 29.84±8.12*0.79±0.21 0.42±0.09*△0.78±0.15 0.60±0.14*4.03±0.75 7.82±1.36*△3.86±0.54 5.73±1.01*

2.6 兩組治療前后CT灌注成像比較 見表5。治療前，兩組CBV、CBF、MTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CBV、CBF均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組治療后CBV、CBF均高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組MTT均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后MTT低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后CT灌注成像比較（±s）

表5 兩組治療前后CT灌注成像比較（±s）

組 別 時(shí) 間CBV（mL/100 g）CBF［mL（100 g/min）］MTT（s）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）治療前治療后治療前治療后1.74±0.31 2.98±0.49*△1.70±0.43 2.35±0.61*13.46±4.25 23.75±6.18*△14.12±3.67 18.86±5.12*14.16±3.54 8.13±2.83*△13.83±4.34 10.05±3.24*

3 討論

腦梗死急性期治療主要以組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶等開通堵塞腦血管，恢復(fù)缺血期血流，挽救缺血半暗帶和縮小梗死面積，繼而以抗栓、抗凝、改善循環(huán)等治療，阻止血栓擴(kuò)大和新栓子形成為主［8］。雖然急性期病死率明顯下降，但是由于溶栓時(shí)間窗窄、細(xì)胞色素P450酶、基礎(chǔ)疾病多等原因，患者的致殘率未見明顯降低。而中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)、多途徑等優(yōu)勢(shì)，在臨床上應(yīng)用于急性腦梗死越來越受到臨床醫(yī)生的重視［9］。

中醫(yī)學(xué)無急性腦梗死之病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病為積損正衰、勞倦過度、飲食不節(jié)或情志失調(diào)導(dǎo)致陰陽失調(diào)、氣血逆亂，痰濁內(nèi)生，郁而化熱，痰熱膠結(jié)，阻滯血脈，瘀滯腸腑，痰、熱、瘀夾風(fēng)上行，阻閉腦竅，筋脈失養(yǎng)而發(fā)為中風(fēng)病，病位在于腦竅。因此，中風(fēng)病標(biāo)實(shí)為竅閉，竅閉導(dǎo)致神經(jīng)失用，而導(dǎo)致竅閉的原因是痰、熱、瘀阻滯。急則治其標(biāo)，故以清熱祛痰化瘀為法，輔以通腑增強(qiáng)清熱祛痰化瘀之力［10］。如此，可以恢復(fù)神機(jī)，達(dá)到醒神開竅的作用。桃核承氣湯方中大黃除瘀瀉熱，桃仁破血祛瘀，二者合用，瘀熱并治，共為君藥。臣以芒硝咸寒軟堅(jiān)，助大黃攻逐瘀熱，桂枝通行血脈，助桃仁破血祛瘀，又防寒藥遏邪凝瘀之弊。佐以甘草益氣和中，緩諸藥峻烈之性，以防逐瘀傷正。加石菖蒲醒神開竅，宣氣除痰；遠(yuǎn)志寧心安神，祛痰開竅；竹茹清熱化痰，除煩止嘔。諸藥合用，共奏醒神開竅，破血下瘀，清熱化痰，通腑之功效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的中醫(yī)證候總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），而中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用加味桃核承氣湯可以提高中醫(yī)證候療效和改善癥狀。

有研究表明，局部組織炎癥反應(yīng)參與了急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程，也是導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)功能缺損的重要原因［11］。腦組織缺血缺氧后導(dǎo)致線粒體功能障礙，促發(fā)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等分泌炎性因子，破壞毛細(xì)血管的通透性，引起血管屏障功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死［12］。TNF-α是急性腦梗死最主要的因子，可以促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌和白介素等炎性因子釋放，增加血管通透性，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝活性，促進(jìn)血小板活化因子的合成和釋放，導(dǎo)致血栓形成，誘發(fā)腦組織微循環(huán)再堵塞［13］。hs-CRP是急性反應(yīng)期蛋白，可以增加血管通透性，加速缺血半暗帶惡化，加重腦損傷，與患者的預(yù)后具有一定的相關(guān)性［14-15］。IL-6是由巨噬細(xì)胞、星形細(xì)胞等分泌的炎性因子，可以增加血管通透性，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)損傷，加重腦組織損傷［16］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP含量均明顯低于對(duì)照組。提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合加味桃核承氣湯可以改善急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)（P＜0.05）。

正常人前循環(huán)中有70%的血液是流向MCA（大腦中動(dòng)脈）從而向腦組織供血供養(yǎng)，若MCA血流速度減慢，則會(huì)造成腦部缺血，而增加MCA血流速度，則可以提高腦部區(qū)域血液供應(yīng)。腦梗死患者由于血管堵塞，橫死區(qū)域血流減少和血流通過時(shí)間延長(zhǎng)，故CBV、CBF降低，MTT延長(zhǎng)。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如血流速度、RI、Qmin是評(píng)價(jià)腦血流動(dòng)力學(xué)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組MCA的平均血流速度、RI和Qmin以及梗死區(qū)域CBV、CBF、MTT均優(yōu)于對(duì)照組。提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合加味桃核承氣湯可以改善大腦中動(dòng)脈和梗死區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合加味桃核承氣湯可以改善神經(jīng)缺損功能。

綜上所述，加味桃核承氣湯治療急性腦梗死（痰熱腑實(shí)證）可以提高療效，改善神經(jīng)缺損功能，抑制炎癥，提高大腦血流速度。