心力衰竭的新型生物標志物—sst2

王鵬程

摘要：心力衰竭（HF）是各種心臟疾病的終末期表現，因其顯著的發病率和死亡率，已成為一個嚴重的問題。 生物學標志物已成為各種心血管疾病診斷和預后的必不可少的工具，可溶性生長刺激表達基因 2 蛋白（sST2）是一種新的心衰生物標志物，其與心肌功能障礙，心肌纖維化和心室重構具有密切的相關性，對鑒別心力衰竭的危險分層及預后評估有一定臨床意義。本文就 sST2 的生物學基礎及其對 HF 的臨床指導價值進行探討 ，為慢性心力衰竭的治療和干預提供一些見解，為sST2的臨床應用提供參考。

關鍵詞：心力衰竭;可溶性生長刺激表達基因蛋白 2;心肌功能障礙 心肌纖維化 心室重構

【中圖分類號】 R541.6+1 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）05--02

中國目前正步入老齡化社會。隨著人口老齡化和心血管疾病患者生存率的提高，心力衰竭的流行因其顯著的發病率和死亡率，已成為一個嚴重的問題。慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由于心室存在結構性和（或）功能性心臟疾病從而導致心功能不全，且心室長時間承受壓力負荷以致心力衰竭呈現出持續穩定存在的狀態[1]。近年來，對于慢性心力衰竭 （CHF） 的了解已經從由心臟結構改變引起的血流動力學紊亂綜合征發展為涉及分子通路錯綜復雜的紊亂綜合征。因此，對慢性 HF 患者的評估和治療已經從關注血流動力學轉向異常的分子通路。這些異常的分子生物標志物可以為了解慢性 HF 的病理生理學提供一個獨特的視角，且有可能提高我們對于心力衰竭的診斷及心血管不良事件的預測能力，也可提供為治療新的藥物靶點。對于目前而言，B型腦鈉肽（BNP）以及N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）是臨床最常用的診斷心衰的生物學標志物，可對心力衰竭的鑒別、診斷、風險評估、疾病分級及預后判斷方面占據著重要地位。盡管NT-proBNP和BNP已經徹底改變了HF生物標志物的使用，但單獨運用NT-proBNP或BNP對于心衰進行診斷，風險評估仍存在一定的缺陷，如果能夠結合其他心衰分子標志物聯合應用， 可能會提高診斷的正確率，更好地反映心力衰竭的復雜性，并有助于改善患者管理。近年來，已有研究發表證明某些生物標志物的輔助下可以更為精確的診斷HF并進行危險分層，但在臨床實踐中，尚未建立理想的生物標志物聯合檢測方式。

近年來，與心臟重塑和組織纖維化相關的血清可溶性生長刺激表達基因蛋白 2（sST2） 被廣泛關注，并且指南推薦的HF分層中，被認為是繼NTproBNP之后最有價值的生物標志物[2]。sST2由淋巴細胞分泌，是白細胞介素1（interleukin一1，IL_1）受體家族的一員，有2種亞型，分別為血清可溶性亞型（sST2）和細胞膜結合型（ST2L）。sST2在幾乎所有的活細胞類型中，它的表達都可被促炎刺激誘導[3]。在之后的研究中，sST2被認為不局限于炎癥和免疫疾病，還表現為心肌應激反應[4]，被發現與心肌功能障礙，心肌纖維化和心室重構密切相關，是一種代表炎癥以及血流動力學壓力、心肌細胞應變的標志物。Weinberg[5]等分析了機械應變心肌細胞中7000個基因的表達，發現ST2對這種刺激的反應顯著增加。由于ST2是與適應性不良心臟重塑和過度體重相關的主要心臟牽張介質，我們觀察到ST2水平越高，心臟重塑的臨床體征也就越高，因此在患有不同心血管疾病的患者中，ST2/IL-33軸被反復研究，各種促炎作用和保護作用（尤其是關于心血管重塑）都被證明都與此信號通路相關[6]，ST2和IL-33在心血管系統中表達，它們在血流動力學超負荷的情況下控制心臟對生物力學拉伸的反應。在生物力學拉伸的刺激下，心臟成纖維細胞產生IL-33 alarmin蛋白，作為ST2受體的天然配體與其結合，這種結合促進心肌細胞抗纖維化和抗炎的胞內信號轉導[7]。而sST2作為一種誘捕受體，當sST2水平較低時，其配體IL-33與ST2L結合，發揮其心臟保護作用，但當sST2水平升高時，競爭性與IL-33結合，使IL-33無法與ST2L結合，抑制ST2/IL-33心血管保護信號對于不良的適應性重構的作用[8]，促進促纖維化和促炎癥的信號，適應性不良的重塑，導致心肌細胞死亡、心肌組織纖維化、心肌重塑和心力衰竭等一系列惡性心血管事件的發生[9]。

最近的研究表明，炎癥反應和/或免疫激活作為心衰患者疾病進展的一個標志[10]，這種慢性低級別炎癥是影響心力衰竭的關鍵病理生理因素[11] sST2作為一種促炎因子，其分泌的增強不僅證實了該過程在HF患者中的重要作用，而且這種反映病理生理機制的系統生物標志物同樣有希望從改變的生物標志物水平得出疾病進展的結論。通過臨床研究發現，心功能Ⅱ級、心功能Ⅲ級、心功能Ⅳ級患者的sST2表達水平均高于正常對照組，且隨著心功能分級嚴重程度的增加，sST2表達水平顯著增加，且sST2的表達水平與心功能分級（NYHA 分級）呈正相關，與性別、年齡、心率、BMI無相關性[12]，這可能預示了sST2水平升高提示不良心臟重構和組織纖維化的嚴重程度。雖然在對于sST2對CHF診斷效果是要低于NT-proBNP，但是NT-proBNP受到年齡、肥胖、腎功能以及左心室肥厚等影響，而sST2穩定性高，變異度小[13]。sST2作為已經在慢性心力衰竭中檢測到的炎癥標志物，在Traxler等 [14]的研究中發現患者按NT-proBNP進行分組，在進行為期至少12個月的隨訪中，NT-proBNP濃度低但sST2等炎癥標志物升高的患者，仍有較差的生存率和住院率，出現明顯預后較差的結果。所以心衰生物標志物的聯合應用，可能會進一步的提高對于心力衰竭診斷的正確率，為心力衰竭的精準治療提供較為有利的支撐。

生物標志物可以更好地反映HF的復雜性和各種病理生理途徑，sST2對心臟纖維化、炎癥和重構有反應。因此，在評估風險分層及治療反饋時，sST2異常反映了在高度復雜的HF病理中涉及的多種病理生理學改變。在Bahuleyan 等[15]使用sST2連續測量和指導治療在短期和長期隨訪中，發現sST2的基本值和連續值與心因死亡和心衰惡化再住院率之間具有較高的相關性。更為值得關注的是，與NT-proBNP相比，系列sST2測量可以更好地預測經藥物優化治療的CHF患者的心血管入院或腎功能惡化[16]。并且在治療期間對于sST2的多個點的連續測試顯示較低的sST2濃度與低死亡率和改善功能狀態相關，而隨訪時sST2水平持續升高的患者死亡風險增加[17]。在心衰患者中，sST2升高是一個令人滿意的預測預后的一個指標，與EF值無關。sST2反映了正在進行的心肌纖維化過程，與預后不良相關[18]。Song 等[19] 對于心衰患者的一項前瞻性研究的數據證實了sST2與HF嚴重程度標志物之間的相關性，sST2是全因死亡和HF再住院的獨立危險因素。不僅如此，在研究中對于心衰患者按照心衰類型進行分組發現，HFpEF組、HFmrEF組和HFrEF組間sST2水平無差異，提示不同EF值的HF患者心肌纖維化程度可能相似。在聯合NT-proBNP和sST2的研究發現，在慢性心衰患者中，與單獨使用任一項研究相比，NT-proBNP和sST2在死亡率預測方面有顯著改善[20]，這表明表明，結合生物標志物可能有助于優化CHF患者的風險分層。因此，sST2作為評估風險及預后作用被可以確定，用來識別盡管沒有臨床體征但有著高風險的患者。說明sST2不僅僅可以幫助臨床醫生識別病人的風險情況，更為重要的是在治療當中sST2高值的情況下，可作出強化治療的決策。

心力衰竭（HF）是許多心血管疾病的終末期，對于心衰精確診斷、危險分層及預后評估不僅僅需要依靠醫生的經驗及較為明顯的臨床癥狀識別，利用循環生物標志物來反映了HF的病理生理進展已達到提前預知HF患者的病情變化，對HF患者的診斷和預后評估具有重要價值。目前的單一使用NT-proBNP已無法滿足對于HF的精確診斷，目前許多報道及實驗已經證實了sST2作為急性失代償HF和急性心肌梗死預后不良的危險因素的價值，所以NT-proBNP聯合sST2可提高不良結局的預測能力，幫助臨床醫生來對住院及就診的HF患者進行風險分層的評估來進一步量身定制病人的治療方案。期待未來專注于sST2的各項研究，研究其的最佳用途，并將其納入臨床實踐。

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