2型糖尿病對急性腦梗死患者軟腦膜側支循環的影響

陳建軍 陳巧瓊 梅志忠 黃曉蕓 余映麗 林菡 黃益洪 廖旺

1 東莞市厚街醫院神經科，東莞 523945；2 東莞市濱海灣中心醫院內分泌科，東莞523905；3廣州醫科大學附屬第二醫院神經科，廣州 510250

急性缺血性腦梗死患者臨床預后差異很大，側支循環能改善梗死區域的血流灌注，對早期臨床癥狀嚴重程度和長期預后起著重要作用［1］。腦血管側支循環可分為3級：第1 級是Willis 環的開放；第2 級是通過顱內大血管之間末端血管網之間的吻合，如大腦前動脈-大腦中動脈、大腦中動脈-大腦后動脈末梢血管之間的吻合網，為閉塞血管腦組織區域提供血液灌注，即軟腦膜側支循環；第3 級是指缺血區域的微小血管再生等。當顱內大血管如大腦中動脈、大腦前動脈以及大腦后動脈起始端以后的血管閉塞時，Willis環不能提供側支循環，閉塞血管腦組織主要通過軟腦膜側支循環提供血液灌注代償。因此，當大腦前動脈、大腦中動脈及大腦后動脈起始端以后的血管閉塞時，軟腦膜側支循環對閉塞區域腦組織的血液灌注起著非常關鍵性作用。由于軟腦膜側支循環主要是由鄰近大動脈血管末梢微小血管之間吻合形成，因此，2 型糖尿病微小血管病變對軟腦膜側支循環的建立可能會產生很大影響［2-3］。

軟腦膜側支循環對急性缺血性腦梗死早期腦梗死體積、臨床嚴重程度、中長期預后起著關鍵性作用［4-5］。并且直接影響到靜脈溶栓及機械腦血管再通效果和出血轉歸，作為靜脈溶栓和機械取栓患者選擇指標具有指導意義［6-8］。

糖尿病是腦血管病變獨立危險因素之一。糖尿病導致廣泛血管內皮功能紊亂和影響微小血管調節功能［9］。糖尿病引起廣泛微小血管病變如四肢肢體末梢血管病變，腎臟腎小球、心臟及消化系統等［10］。在腦血管方面，急性缺血性腦腦梗死患者穿支動脈梗死模式和頸動脈粥樣硬化斑塊特性不僅與2 型糖尿病患者粥樣硬化斑塊富脂壞死核心（LRNC）有關［11］，而且糖尿病導致多發性腔隙性腦梗死更是尤為常見［12］。

本研究通過回顧性分析2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死大腦中動脈嚴重狹窄或閉塞和頸內動脈顱內段嚴重狹窄或閉塞患者軟腦膜側支循環狀態和預后，探討2 型糖尿病對急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側支循環建立和臨床預后的影響。

資料與方法

1、臨床資料

本研究納入對象來自東莞市厚街醫院2020年3月1日至2021年6月30日收住入院的急性缺血性腦梗死患者。所有收住入院患者在起病12 h內均常規進行CT、CT血管成像（CTA）、MR 血管成像（MRA）檢查確診，部分患者接受數字減影血管造影（DSA）檢查。入院時由2 名神經?？漆t師評價美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、Alberta卒中項目早期CT 評分（ASPECTS）。所有患者均進行頸部彩超、經顱多普勒超聲（TCD）、心電圖、心臟彩超、血糖、血脂及其相關檢查。納入標準：起病12 h 內經頭顱CTA 確定的單側大腦中動脈M1、M2 段，大腦前動脈P1、P2 段和單側頸內動脈顱內段閉塞或者大于85%以上的嚴重狹窄患者。排除標準：MCA 末段梗死；缺乏頭顱CTA 的患者；雙側新發病灶；非動脈粥樣硬化性動脈狹窄；頸內動脈顱內段和大腦中動脈狹窄程度小于85%患者；全身性心、肺、腎功能衰竭患者，以及資料不全患者。采用NIHSS 評分評價患者入院時的臨床嚴重程度。根據美國心臟學會指南（AHA），對患者腦血管閉塞部位及指針決定患者是否接受血管內治療或采取靜脈溶栓及保守治療［13］。糖尿病診斷依照1999年世界衛生組織公布糖尿病診斷及分型指南［14］診斷為2 型糖尿病的患者。

本研究通過東莞市厚街醫院倫理委員會審核，倫理編號：2020厚醫倫審第（015）號，2021倫申第231號。

2、治療方法

接受靜脈溶栓的患者，用rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，進口藥品注冊證號S20160054，規格：20 mg）靜脈注射，劑量為0.9 mg∕kg（最大劑量90 mg），先團注總劑量的10%，然后60 min 內連續靜脈微泵泵入。動脈內治療包括動脈取栓術及支架植入術。保守治療患者采用阿司匹林抗血小板、他汀類藥物等治療。所有急性缺血性腦梗死患者均進行24 h 心電、脈搏、血壓、血氧飽和度監測。

3、分組

符合2型糖尿病急性腦梗死組入組標準患者共94例作為糖尿病腦梗死組；根據患者腦血管病變部位、閉塞或狹窄程度和年齡相似標準，配對選取非糖尿病急性腦梗死患者94例作為對照組。

4、頭顱影像學檢查

磁共振檢查使用美國GE 1.5T Signa EXCITE HD 超導型磁共振成像系統，采用頭部線圈，常規掃描范圍從顱底至頭頂。掃描序列和參數：橫斷面T1-FLAIR：TR 1984 ms，TE 8.5 ms，TI 740 ms，FOV=240 mm×192 mm；橫斷面T2WI：TR 3500 ms，TE 102 ms，FOV=240 mm×180 mm；橫斷面T2-FLAIR：TR 8602 ms，TE 126 ms，TI 2100 ms，FOV=240 mm×240 mm；DWI：TR 6000 ms，TE 102 ms，b=0 s∕mm2和1000 s∕mm2，FOV=240 mm×240 mm；矢 狀面T2WI：TR 3500 ms，TE 111 ms，FOV=240 mm×240 mm；上述橫斷面：層厚∕層間距=6.0 mm∕1.0 mm；矢狀面：層厚∕層間距=4.0 mm∕0.5 mm；3D TOF MRA：TR 22 ms，TE 2.9 ms，層厚1.4 mm，FA 20°，FOV=220 mm×165 mm。

使用飛利浦Brilliance 64 螺旋CT 掃描儀，首先行頭顱CT 平掃，掃描線平行于聽眥線，掃描范圍顱底至顱頂，掃描參數：管電壓120 kv，管電流200 mAs，準直寬度（64.000×0.625）mm，螺距0.58，層厚2.00 mm，層間距2.00 mm，球管旋轉時間1.00 s∕r；然后行頭顱CTA 檢查，使用雙筒高壓注射器，經右肘靜脈注入非離子型碘對比劑碘帕醇（370 mgI∕ml），注射速度5 ml∕s，總量65 ml，對比劑注射完畢后，追加注射生理鹽水30 ml，感興趣區選取主動脈弓下血管層面，觸發閾值為110 Hu，達到閾值后自動觸發掃描，掃描參數：管電壓120 kV，管電流250 mAs，準直寬度（64.000×0.625）mm，層厚0.90 mm，層間距0.45 mm，螺距0.89，球管旋轉時間0.50 s∕r。原始數據導入Philips IntelliSpace Portal V5.0.2 工作站Advanced Vessel Analysis（AVA）軟件進行后處理，行多平面重建（multiple planar reconstruction，MPR），曲面重建（curved planar reconstruction，CPR），最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和 容 積 再 現（volume rendering，VR）重建圖像。

5、影像學分析

所有影像學片由2 位影像學專家獨立雙盲評價，如有疑問增加1 名神經病學專家參與解決。所有患者入院24 h內復查CT 影像時進行了ASPECTS 評價［15］。軟腦膜側支循環 評 價 采 用rLMC（regional leptomeningeal collateral）［16］。rLMC評分（20分）基于動脈末梢到M1MCA+∕-ICA 梗塞區造影劑渾濁范圍區域進行評分［0 分：沒有看到動脈；1 分：不顯著；2分：在6個ASPECTS 皮質區域（M1-6）］，矢狀位ACA區域和基底節區，相對于對側半球相匹配區相等或更為明顯。其中包括由逆流入MCA 末梢到豆紋動脈和基底節動脈梗死區的評分。由于外側裂動脈血管距離軟腦膜血管ACA 到MCA 和PCA 到MCA 吻合支最遠端，提示側支血管網最強逆流血流，所以外側裂動脈給予比較高的評分（0分：未見；2分：少許；4分：與健側相比相同或顯著增加）。

6、統計學處理

本研究采用SPSS 25 軟件進行統計處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用ANOVA 檢驗分析，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（IQR）］表示，采用非參數Mann-WhitneyU檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。采用Spearman 對rLMC、ASPECT 和NIHISS 評分，以及有關的影響因素［如：收縮壓、舒張壓、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、入院時血糖和發病年齡等］進行相關性檢驗。采用多因素線性回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

東莞市厚街醫院在2020年3月1日至2021年6月30日期間共收治急性腦梗死患者1107 例，其中78 例患者接受了rt-PA 靜脈溶栓，178 例患者接受了DSA，動脈取栓或動脈取栓加血管內支架植入治療者77例。其中2型糖尿病并急性腦梗死患者共210例，符合納入標準的患者共94例，并從非糖尿病急性腦梗死患者中，根據患者腦血管狹窄部位、狹窄程度或閉塞及年齡相似配對選取相同數量的非糖尿病急性腦梗死患者作為對照組。兩組患者年齡、血糖、飲酒史、ASPECTS、rLMC 比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；其他資料兩組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者一般情況比較

2 型糖尿病合并腦梗死患者軟腦膜側支循環的相關性分析：2 型糖尿病患者軟腦膜側支循環與腦梗死體積指標ASPECTS和神經功能評分NIHSS相關分析均顯示具有顯著相 關 性。RLMC 與NIHSS 評 分 顯 著 相 關（r=-5.790，P＜0.001）；rLMC 與ASPECTS 評分的相關性呈顯著相關（r=0.556，P＜0.001）。收縮壓（r=0.207，P=0.045）、舒張壓（r=0.213，P=0.040）、膽 固 醇（r=0.244，P=0.018）、LDL-C（r=0.215，P=0.037），差異均有統計學意義。另外，年齡（r=-0.089，P=0.392）和血糖（r=-0.292，P=0.120）差異均無統計學意義。

多元回歸分析顯示，只有ASPECTS 和NIHSS 評分跟rLMC 有顯著相關，但其他指標如年齡、血糖、收縮壓、舒張壓、膽固醇及LDL-C均無顯著相關。見表2。

表2 188例急性腦梗死患者軟腦膜側支循環與ASPECTS和NIHSS的回歸分析

討論

軟腦膜側支循環不僅影響急性缺血性腦梗死患者嚴重程度和梗死體積，還顯著影響臨床預后。對血管再通治療如靜脈溶栓、動脈內取栓術治療時機的選擇、再通治療后預后和再通后出血轉歸具有顯著意義。糖尿病是心腦血管疾病獨立危險因素［17-18］，不僅導致大血管粥樣硬化和血管狹窄，更重要的是引起廣泛微小血管病變和血管可塑性和彈性減低，導致血管自身調節功能下降［19］。2型糖尿病微小血管病變會直接影響影響軟腦膜側支循環的建立［2-3］。

有研究表明，糖尿病人群卒中后的預后較差，繼發腦卒中的危險性顯著較非糖尿病人群高，患病后的功能殘疾較重，臥床時間增多，病死率增加［20-21］。本文分析結果顯示，2 型糖尿病合并急性腦梗死與非糖尿病急性腦梗死對照組相比，入院時NIHSS評分存在一定的差距（差異無統計學意義），而ASPECTS 與對照組相比差異有統計學意義。通過對2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死rLMC 評分與NIHSS評分、ASPECTS 的相關與回歸分析發現，2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側支循環與NIHSS 評分和ASPECTS 存在顯著相關性，說明軟腦膜側支循環對急性腦梗死患者的嚴重程度產生顯著影響。

本研究顯示，2型糖尿病合并急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側支循環rLMC 評分，與對照組相比差異有統計學意義，說明2 型糖尿病顯著影響軟腦膜側支循環的建立。動物實驗研究表明，健康小鼠軟腦膜側支循環能夠迅速和持續地提供MCAO 缺血區域灌注，持續增加達7 d 之久，側支血管直徑增大，表明在某種程度上具有血管重塑能力。但是在實驗性2 型糖尿病小鼠的MCAO 側支血流補償能力受損，逆行血流很難到達MCA 近端，從ACA 流向MCA 近端的血流速度明顯減慢，MCA 梗死部位逆行血流充盈不足。與之相一致的是，MCAO 后7 d 的梗死體積增大和神經預后較差。因此認為，2型糖尿病是大腦低灌注期間獨立的血液動力學調節危險因素，可能會增加卒中或TIA 患者不良預后［2-3］。

糖尿病影響急性腦梗死患者軟腦膜側支循環除了與入院時臨床嚴重程度和腦梗死體積相關外，通過對軟腦膜側支循環有關因素的相關與多因素回歸分析發現，rLMC 與收縮壓、舒張壓、膽固醇、LDL-C顯著相關，但與年齡和入院時血糖水平無相關性。有研究表明，收縮壓升高可能改善因缺血后軟腦膜側支循環相對灌注時間（rFTD）延長，改善預后［22］。雖然高血糖不僅與加重了腦梗死的進展，乳酸酸中毒導致半暗帶存活減少相關，而且可能誘導溶栓治療后顱內出血的風險［23］，但在實驗性糖尿病小鼠MCAO 模型中沒有觀察到側支循環血流損傷，因此，認為糖尿病對血管的損害是持續緩慢過程，單純一過性高血糖不足以引起側支循環血流的損害［2］。還有報道顯示，在近端MCA梗死患者中，軟腦膜側支循環與年齡相關［24］，但本研究的統計分析沒有觀察到。此外，高尿酸血癥等與急性腦梗塞患者軟腦膜側支循環不良相關［25］。

綜上所述，2型糖尿病不僅顯著影響急性缺血性腦梗死軟腦膜側支循環的建立，而且還影響腦梗死體積和疾病的嚴重程度。除了2 型糖尿病對軟腦膜側支循環的影響外，可能動脈血壓（收縮壓和舒張壓）、膽固醇和LDL-C 與軟腦膜側支循環的灌注相關。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突