尪痹的中醫(yī)證型與促炎因子的相關性研究進展

張瑀瓊 崔宏偉 于蕾 李國華 呂新亮

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010110；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院科研部，呼和浩特 010020；3 內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，呼和浩特010010；4內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院風濕免疫科，呼和浩特 010010

尪痹系風、寒、濕、熱邪氣客于皮肉筋骨血脈，或合于不同的時氣，或內(nèi)舍于五臟而出現(xiàn)的關節(jié)腫痛、沉重、游走竄痛，關節(jié)畸形甚則影響肢體功能致使生活不能自理的病癥［1］。責其病機，本虛標實，本虛即自身正氣虧虛，腠理不密，衛(wèi)外不固，故導致外邪侵襲人體，標實即外邪入侵。近年來現(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)辨證論治治則的指導下，結(jié)合臨床經(jīng)驗對本病證型有了越來越全面的分型，盡管各自受地域及接觸患者的影響致使分型不夠全面，但每個醫(yī)家對于本病的治法用藥都值得后輩參考和研究。2018年出版了《類風濕關節(jié)炎病證診療指南》，將本病分為5種實證和3種虛證，為日后研究尪痹的學者提供了中醫(yī)臨床辨證分型及治療參考的標準。尪痹即我們?nèi)粘Ｋf的類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），是一種自身免疫疾病，同時也是導致人類殘疾的一大原因。根據(jù)最新調(diào)查顯示，本病在我國的發(fā)病率為0.42%左右，粗略計算患病人口在500 萬左右。本病女性好發(fā)率高于男性，男女患病比率約為1：4，即每5 名類風濕關節(jié)炎患者中有4 名就是女性。其5年致殘率為18.6%，15年致殘率超過60.0%［2］。隨著越來越多類風濕關節(jié)炎患者的發(fā)病，促炎因子成為了人們的研究內(nèi)容，有干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6，趨化因子家族的IL-8、IL-17，IL-10 家族里的IL-22以及IL-12家族的IL-23等。盡管目前沒有徹底治愈類風濕關節(jié)炎的特效藥物和技術手段，但仍能通過探討類風濕關節(jié)炎中醫(yī)證型與促炎因子的關聯(lián)性，為日后治療本病提供相關指導。

尪痹的中醫(yī)證型進展

尪痹，為痹癥的一種，即現(xiàn)代醫(yī)學的RA，主要癥狀為關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、沉重、游走竄痛、皮下無痛性結(jié)節(jié)，隨著病程的發(fā)展，患者還會出現(xiàn)關節(jié)畸形和關節(jié)活動障礙，比如腕和肘關節(jié)強直、手指偏斜或手指畸形，甚則影響到肺和心臟等多種臟器［3］。尪痹之發(fā)生，責之外感風寒濕之邪日久以致肝脾腎虛損，外邪深入，精髓生化乏源，筋骨肌肉失養(yǎng)不榮則痛，痰瘀互結(jié)不通則痛。本病病程較長，病初因外邪相互作用致病故屬實證，痹癥日久傷氣傷血，肝腎虧虛，加之痰瘀互結(jié)故呈虛實夾雜之證［4］。然因患者體質(zhì)、病程長短及所處地域環(huán)境等不同，致其癥狀和證型也各不相同，臨床辨證頗為復雜。對于尪痹的診治，不同醫(yī)家因臨床見證不一故分型不一，遂多年臨床用藥經(jīng)驗亦有些微不同。臨床辨證是中醫(yī)治療本病用藥中至關重要的前提和依據(jù)，證型的辨別亦可體現(xiàn)出醫(yī)者多年來對尪痹病程的認知和對病情的把握。盡管部分臨床學者對本病的分型并不全面，但后輩學者仍能通過他們的辨證和經(jīng)驗用藥對尪痹的治療有一個系統(tǒng)學習。現(xiàn)將當代名醫(yī)所分證型作出總結(jié)，見表1。

表1 尪痹的中醫(yī)各家分型

綜合上述各家所述，尪痹的病機其實不離風、寒、濕、熱、痰、瘀、虛，其中虛可細分為氣血虧虛或肝腎虧虛，尤以腎虛為主［9］。《內(nèi)經(jīng)》記載：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”提示“虛”是首要的病理因素。而外邪中主要致病因素是“濕”［10］，其中《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“地之濕氣，感則害皮肉筋脈。”然本病病程較長，病情頑固，亦正如《臨證指南醫(yī)案》說道：“凡經(jīng)主氣，絡主血，久病血瘀”，可知“瘀”是尪痹發(fā)病過程中至關重要的一大病理機制，也是很多患者發(fā)病后期共有的一大病理產(chǎn)物，這與相關分析結(jié)果一致［11］。本病的治療難點在于早期診療，發(fā)病之初，若患者以為病小不及時就醫(yī)，或接診大夫因不了解風濕科疾病而誤診，都會導致病情不能及時控制愈發(fā)嚴重。故對于本病，倘若治療及時并規(guī)范用藥就能更早防止關節(jié)畸形及關節(jié)外損害［12］。基于尪痹病機復雜的特點，各醫(yī)家結(jié)合多年臨床經(jīng)驗在治療中充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，臨床辨證越辨越細，臨床療效亦越來越好。中醫(yī)治療尪痹不可偏用一法，辨證準確才是用藥精當之關鍵，因人制宜才是臨床療效的保證。

類風濕關節(jié)炎中的相關促炎因子

在類風濕關節(jié)炎中，細胞因子可反映該疾病的炎癥活性［13］，所以觀察并評估細胞因子水平對于類風濕關節(jié)炎中醫(yī)理論的發(fā)展、疾病的控制及預后、中藥處方的配伍與劑量有很大程度上的指導作用［14］。盡管RA 的發(fā)病機制眼下不是非常明確，但毫無疑問，細胞因子尤其是促炎因子可能在疾病的發(fā)展中起著極大作用，因為本病的特征性炎癥即是因為促炎因子的表達高于抗炎因子，促炎因子與抗炎因子的平衡被打亂所以造成骨和軟骨炎癥［15］。促炎細胞因子在促進自身免疫性炎癥中的作用已得到充分證實，其中IFN-γ 具有雙重作用，促炎和抗炎［16］。除此之外，還有TNF-α、IL-1β等多個促炎因子共同作用。正因為患者體內(nèi)促炎因子水平的上升，所以檢測炎性細胞因子對RA的早期診斷非常有必要性［17］。現(xiàn)將與類風濕關節(jié)炎有關的促炎因子作圖如下并作簡單敘述（圖1）。

圖1 類風濕關節(jié)炎中的相關促炎因子

IFN-γ 是具有雙向調(diào)節(jié)作用且參與RA 發(fā)病的細胞因子，既可促進炎癥進展，又可抑制骨破壞。同時刺激Th1 細胞效應細胞發(fā)育，促進B 細胞成熟、抗體產(chǎn)生、同型抗體轉(zhuǎn)化為Th1 細胞相關抗體，促進抗原呈遞，增強細胞間黏附因子1 的表達，促進炎癥發(fā)展，同時還可以通過調(diào)節(jié)血管細胞黏附因子1 改變血管通透性，將炎癥細胞釋放到關節(jié)炎癥區(qū)域［18］。TNF-α 被認為是主要的促炎因子，它不僅可促進白細胞聚集，還可激發(fā)其他種類促炎因子的釋放引發(fā)炎癥。另外還可刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生破骨細胞因子從而造成骨質(zhì)的破壞［19］。

IL-1β 是白細胞介素-1 家族的一員，IL-1β 參與RA 發(fā)病的途徑有兩種：（1）刺激破骨細胞大量產(chǎn)生直接致使關節(jié)破壞。（2）通過刺激促炎因子分泌間接引發(fā)本病［20］，有研究表明IL-1β 可能是RA 的全球標志物［21］。IL-6 是一種復雜的促炎因子，一方面可以募集中性粒細胞形成滑膜炎癥，另一方面又促進破骨細胞的成熟導致關節(jié)破壞。IL-6∕sIL-6R 復合物也可增加血管內(nèi)皮生長因子的表達和骨吸收，進而導致血管翳形成［22-23］。IL-8，又稱趨化因子-8（CXCL-8），是一種炎性趨化性因子［24］，它可以協(xié)同免疫復合物等其他趨化蛋白來募集大量的中性粒細胞進入關節(jié)中發(fā)揮作用，同時也是一種有效的血管生成因子。目前趨化因子備受關注，有希望作為治療靶點。IL-17存在于少數(shù)患者的滑膜中，可通過刺激IL-1β、TNF-α 和其他炎癥因子的釋放，從而間接產(chǎn)生炎性反應［25］。IL-22 與IL-17 一樣，也可以激活成纖維樣滑膜細胞產(chǎn)生破骨細胞活化因子。IL-23隸屬IL-12家族，IL-12家族是一組在T細胞分化和炎癥中具有重要作用的細胞因子，主要通過IL-17 和Th17 細胞發(fā)揮作用從而突出IL-23 在本病炎癥方面和破壞方面必不可少的作用［26］。

各中醫(yī)證型與相關促炎因子的關系

在治療RA中，祖國醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學因為理論不同導致診療疾病的切入點不同，中醫(yī)在“辨證論治”的基本原則下，根據(jù)證型的不同從疾病的“因”出發(fā)予以不同方藥用以扶正祛邪治療疾病，西醫(yī)根據(jù)疾病發(fā)病過程中出現(xiàn)的促炎因子從疾病的“果”出發(fā)以控制炎癥緩解癥狀。在治療的過程中，越來越多醫(yī)家發(fā)現(xiàn)結(jié)合了中醫(yī)辨證論治的基礎治療可使臨床療效進一步提升［27］。這就是人們不斷探究中醫(yī)的證型與西醫(yī)的促炎因子在疾病發(fā)展過程中相關性的重要原因。尪痹各中醫(yī)證型與相關促炎因子的關系可見表2。

表2 各中醫(yī)證型與相關促炎因子的關系

綜上所述，患者血清中炎癥因子濃度因其證型不同表達量亦不相同，但無疑均是風濕熱痹型中的炎癥因子濃度最高，寒濕痹阻型次之。說明尪痹發(fā)病初期因正氣尚存，正邪交爭劇烈，因此可表現(xiàn)出關節(jié)的紅腫熱痛，這都源于高度活躍的促炎因子，而患病后期機體正氣虧虛無力抗邪外出，所以表現(xiàn)出炎癥因子濃度相對下降。探討中醫(yī)證型與炎癥因子的相關性，意義有三：其一，根據(jù)促炎因子濃度可初步分辨出患者發(fā)病階段目前處于中醫(yī)何種證型，亦可根據(jù)中醫(yī)四診合參辨出證型推斷其促炎因子水平高低程度。其二，促炎因子的高低對中醫(yī)在治法用藥上有一定的指導作用，促炎因子濃度最高時需以清熱利濕祛風通絡為法，即重在清，炎癥因子濃度相對較低則以補氣補血調(diào)補肝腎為法，即重在補。其三，可根據(jù)中醫(yī)證型所對應的中藥復方或成方對促炎因子抑制程度的大小，來判定臨床選方的有效性，亦可通過比較中西醫(yī)聯(lián)合用藥和西醫(yī)單獨用藥下促炎因子濃度的改變來突出中藥治療的獨特優(yōu)勢。

小結(jié)

根據(jù)現(xiàn)有文獻有關尪痹中醫(yī)證型與促炎因子表達的相關文獻，了解到促炎因子的濃度因其證型不同而導致表達與活動有差異，說明尪痹的中醫(yī)證型與促炎因子有一定關系。然中醫(yī)各家因辨證思維不一遂對本病的辨證分型見解不同，加之中醫(yī)用藥治療需因人、因時、因地制宜，所以無法對中藥復方之間的臨床療效做出進一步比較。盡管在辨證分型上無法統(tǒng)一，但中藥治療尪痹卻越來越受到人們的重視，不同于糖皮質(zhì)激素等西醫(yī)藥物，傳統(tǒng)中藥在治療尪痹時除了緩解癥狀控制病程發(fā)展外，還避免了西藥的不良反應［32］。若能將更多促炎因子引入到尪痹不同證型的研究中，將從微觀角度對本病證型有更大程度認知，也能更進一步為中醫(yī)辨證分型提供客觀化依據(jù)，為中醫(yī)治療本病或中西醫(yī)聯(lián)合用藥提供具體化指導。