加味升降散輔助治療Ⅳ期糖尿病腎病患者的臨床療效觀察*

程麗穎 ，張翥 ，馬繼偉 ，王琴 ，劉浩飛 ，羅偉賢

（1.河南中醫藥大學，鄭州 450064；2.阜外華中心血管病醫院腎內科，鄭州 451464；3.河南中醫藥大學第一附屬醫院腎內科，鄭州 450003；4.鄭州市第一人民醫院中醫科，鄭州 450000）

糖尿病腎病（DKD）是中國乃至世界范圍內導致終末期腎病（ESRD）最常見的原因之一[1]，進入ERSD后，患者將面臨多種并發癥甚至替代治療。過度的炎癥反應及腎纖維化是導致DKD進展為ESRD的關鍵環節，但目前以控糖、降壓、調血脂為主的常規西醫治療并不能有效降低尿蛋白及抗腎臟纖維化。對于DKD患者來說，如何有效降低尿蛋白、抗腎臟纖維化，降低其進展為ERSD的風險，是臨床上十分棘手的難題。

中醫范疇內DKD歸屬于“水腫”“尿濁”“關格”等，氣虛血瘀為其基本病機[2]。DKD病程較長，在其Ⅳ期階段除“氣虛血瘀”外，濕熱互結也是其重要病理因素[3]。因此本團隊總結“益氣活血、除熱祛濕”的治法，化裁“加味升降散”以輔助治療Ⅳ期DKD患者。先期的小樣本臨床非隨機對照試驗提示加味升降散輔助治療Ⅳ期DKD患者可進一步降低尿蛋白，改善腎功能。鑒于此，本團隊嚴格按照隨機對照原則，對加味升降散輔助治療Ⅳ期DKD患者的臨床療效進行多中心的觀察與評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2020年6月期間就診于本院泌尿內科、阜外華中心血管病醫院腎內科及鄭州市第一人民醫院中醫科門診或住院的中醫辨證為氣虛血瘀，濕熱互接的Ⅳ期DKD患者80例。依照隨機數字表法把將其分成觀察組40例，對照組40例。本研究經過倫理委員會審批（倫理編號：2019HL-050-01）。

1.2 中西醫診斷標準及分期

1.2.1 西醫診斷標準 診斷要點符合《糖尿病腎病防治專家共識》[4]（2014年版）；分期標準符合1998年Mogensen[5]分期的Ⅳ期即Ⅳ期糖尿病，尿白蛋白排泄率持續＞200 μg/min，或尿蛋白＞0.5 g/24 h，血肌酐（Scr）＜178 μmol/L。

1.2.2 中醫辨證標準 基于《2型糖尿病病癥結合診療指南》[6]中關于氣虛血瘀、濕熱互結證中的一項及以上的主癥加次癥。主癥：形體肥胖，腹部脹大，口干口渴，喜冷飲，飲水量多，脘腹脹滿，易饑多食，心煩口苦，大便干結，小便色黃，舌質淡紅，苔黃膩，脈弦滑。或見五心煩熱，盜汗，腰膝酸軟，倦怠乏力，舌質紅，苔少，脈弦細數。次癥：肢體麻木或疼痛，下肢紫暗，胸悶刺痛，中風偏癱，或語言謇澀，眼底出血，唇舌紫暗，舌有瘀斑或舌下青筋顯露，苔薄白，脈弦澀。

1.3 納入標準 1）符合西醫診斷標準和中醫的證型標準，DKD的Mogensen臨床分期為Ⅳ期，經常規綜合治化療后血壓≤140/90mmHg（1mmHg≈0.133kPa），年老者（＞65歲）收縮壓可放寬至≤150 mm Hg。2）臨床資料齊全，積極參加本課題研究。3）自愿配合至療程結束并簽訂知情同意書。

1.4 排除標準 1）妊娠期或哺乳期婦女。2）3月內服用過腎毒性藥物。3）存在其它可使尿蛋白增多的因素：發熱、運動、感染等。4）合并嚴重的血液、腦、心、肺、肝等系統疾病或合并腫瘤、精神疾病、免疫功能低下。5）合并糖尿病酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等糖尿病急性并發癥。6）合并其他可繼發腎損傷的疾病。

1.5 剔除標準 1）用藥療程中出現過敏或嚴重不良反應。2）病情進行速度較快，需要替代治療。3）過程中臨床資料丟失。

1.6 干預措施 對照組：以DKD健康教育、控糖、降壓、調脂、減少尿蛋白（貝那普利）為主的常規綜合治療[7]。觀察組：在對照組基礎上辨證聯用加味升降散（主方為生黃芪30 g，蟬蛻9 g，僵蠶9 g，姜黃12 g，大黃 6 g，水蛭 6 g，虻蟲 6 g，桃仁 9 g，積雪草15 g，翻白草30 g）。藥材來自江陰天江藥業有限公司提供的混合盒裝顆粒劑，每日2次，每次1格，60℃溫開水150 mL沖服，以12周為1個療程，在治療開始前及療程結束時對療效進行評價。

1.7 觀察指標

1.7.1 療效指標 采用酶聯免疫吸附法測定：24 h尿蛋白定量（24 h UP）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；采用全自動生化分析儀測定：Scr、血尿素氮（BUN）；臨床總有效率[8]（顯效：24 h UP的減少量＞50%；有效：30%＜24 h UP的減少量＜50%；無效：24 h UP的減少量＜30%）。

1.7.2 安全性指標 丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）和門冬酸氨基轉氨酶（AST），指標采用全自動生化分析儀測定。

1.7.3 不良反應 記錄兩組患者出現的頭暈、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應。

1.8 統計學方法 使用SPSS 24.0處理資料數據，計量資料用（±s）來表示，采用Shapiro-Wilk檢驗評估數據正態性，符合正態分布，組間對比選用獨立樣本t檢驗，組內對比選用配對樣本t檢驗，反之選用 Mann-Whitney U 檢驗，用 M（Q1，Q2）表示；計數資料采用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05差異具有統計學意義，P＜0.001差異具有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料對比 經比較，兩組患者在性別、年齡、糖尿病（DM）病程、DKD病程和治療開始前的空腹血糖、糖化血紅蛋白、體重指數、總膽固醇、三酰甘油、舒張壓、收縮壓等基線資料的差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者的基線資料對比（±s）

表1 兩組患者的基線資料對比（±s）

DKD病程（年）指標 例數 性別（男/女）年齡（歲）DM病程（年）空腹血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）體重指數（kg/m2）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）舒張壓（mm Hg）收縮壓（mm Hg）對照組 40觀察組 40 18/22 64.18±6.09 11.50±1.56 3.10±0.96 8.77±0.61 7.89±0.48 25.07±2.40 13.86±2.96 7.15±1.31 87.30±9.21 156.20±7.93 21/19 62.00±7.42 11.93±1.80 3.30±1.09 8.53±0.55 7.71±0.51 25.18±2.62 12.85±3.23 7.66±1.76 86.95±8.61 154.82±8.45

2.2 臨床總有效率對比 療程結束后，對兩組的臨床總有效率進行比較，結果顯示：觀察組的總有效率高于對照組，差異存在統計學意義（P＜0.05），見表2。提示在常規治療的基礎上聯用加味升降散可以提高Ⅳ期DKD患者的總有效率。

表2 兩組臨床總有效率對比 例（%）

2.3 腎功能相關指標對比 對兩組患者治療前后的腎功能相關指標進行比較，結果顯示：治療前兩組患者的24 h UP及Scr、BUN差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；療程結束后，觀察組的24 h UP、Scr、BUN低于對照組，存在顯著統計學差異（P＜0.001），見表3。提示在常規治療的基礎上聯用加味升降散可進一步減少Ⅳ期DKD患者的24hUP，降低患者的Scr與BUN。

表3 兩組治療前后腎功能相關指標比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能相關指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

0.139 -7.968 -0.255 -4.636 0.486 -5.502 0.890 ＜0.001 0.799 ＜0.001 0.629 ＜0.001組別 例數24 h UP（g） Scr（μmol/L） BUN（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40觀察組 40 1.22±0.45 0.31±0.16* 99.55±4.39 92.18±4.45* 8.02±0.64 6.38±0.36*1.21±0.36 0.63±0.20* 99.78±3.44 96.25±3.33* 7.96±0.47 6.81±0.35*t P

2.4 相關炎癥因子對比 對兩組患者治療前后體內相關炎癥因子水平進行比較，結果顯示：治療前，兩組患者在IL-1β、IL-6及TNF-α表達水平上的差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）；療程結束后，觀察組的IL-1β、IL-6、及TNF-α低于對照組，差異具有顯著統計學意義（P＜0.001），見表4。提示在常規治療的基礎上聯用加味升降散可進一步降低Ⅳ期DKD患者體內IL-1β、IL-6及TNF-α的表達。

表4 兩組治療前后 IL-1β、IL-6、TNF-α 比較（±s）

表4 兩組治療前后 IL-1β、IL-6、TNF-α 比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

IL-1β（μg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后組別 例數對照組 40觀察組 40 2.23±0.28 1.18±0.12* 10.54±0.21 4.36±0.35* 53.09±1.03 27.25±1.37*2.25±0.26 1.47±0.12* 10.49±0.21 4.81±0.36* 52.66±1.41 33.00±1.81*t P-0.501 -10.737 1.004 -5.705 1.523 -15.994 0.618 ＜0.001 0.300 ＜0.001 0.132 ＜0.001

2.5 安全性指標及不良反應 如表5所示，治療前后，兩組患者的ALT、AST無明顯變化，無統計學差異（P＞0.05）。治療期間，觀察組患者出現惡心2例，對照組出現頭暈1例、惡心1例，但癥狀均較輕，經對癥治療后好轉，不影響研究進展。

表5 兩組治療前后ALT、AST比較（±s）U/L

表5 兩組治療前后ALT、AST比較（±s）U/L

組別 例數ALT AST治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40觀察組 40 30.15±9.63 30.85±9.12 25.55±6.31 25.45±5.76 27.92±7.94 28.30±7.78 26.70±5.93 26.75±6.05

3 討論

DKD是DM最常見且危害最大的微血管并發癥，其可使預期壽命減少16.9年[4]，給患者家庭以及整個社會帶來沉重的醫療負擔，防控情況不容樂觀。

DKD的病理改變主要是腎小球高濾過、氧化應激損傷和炎癥導致的足細胞損傷、腎小球基底膜、細胞外基質（ECM）增生、腎小球硬化、小管間質炎癥和纖維化等[9]。有效抑制DKD患者機體的氧化應激損傷和炎癥反應是抑制腎纖維化、改善腎功能關鍵。

研究表明DKD患者腎損傷的程度與尿蛋白的量呈正相關[10]，因此，減少尿蛋白對于延緩DKD患者的腎損傷進展至關重要。目前，DKD患者尿蛋白增多的原因主要是腎小球濾過壓的增高和足細胞損傷、腎小球基底膜、ECM增生導致腎小球濾過膜孔徑硬化、變大等。西醫常規防治主要是使用ARB或ACEI等藥物作用于RAAS系統，抑制血管緊張素Ⅱ受體，降低腎小球的濾過壓。雖然上述藥物也具有一定的抗炎、抗氧化應激的作用，但是降低尿蛋白、延緩腎功能惡化的效果仍差強人意。多項研究表明中醫藥在降低DKD患者尿蛋白、延緩腎功能惡化方面具有一定優勢[11-12]。因此，本課題組致力于研究在西醫常規治療的基礎上聯合中醫藥輔助治療DKD。

雖然中醫無糖尿病腎病一詞，但早在《諸病源候論》中就已認識到DKD的發病過程，原文中提到：“消渴其久病變，或發癰疽，或成水疾”，故DKD歸屬“水腫”“尿濁”等范疇。DKD病程遷延，氣虛為其根本病因。《醫林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”氣虛則無力行血，血行緩慢可阻滯成瘀，且氣虛時津液無力運化、布散，故而凝結成痰濕，病程日久，痰濕凝結，郁而生熱，故氣虛血瘀、濕熱互結為本病的基本病機。

基于DKD的基本病機，本團隊總結“益氣活血、除熱祛濕”的治法，化裁“加味升降散”。方中黃芪乃補氣要藥，“氣為血之帥”“氣順則一身之津液亦隨氣而順矣”，故以黃芪補氣既可行血又可化痰濕。僵蠶與蟬蛻著重作用于氣分，在黃芪補氣的基礎上調理氣機，助力津液的運化、布散，避免痰濕凝結、久而郁熱。大黃和姜黃作用于血分，以行氣活血、清解熱毒。水蛭、虻蟲、桃仁進一步活絡祛瘀。翻白草、積雪草，入肝腎經以清郁熱利痰濕。全方共達益氣活血、除熱祛濕之效。

現代中藥藥理中，黃芪主要成分為黃芪多糖、黃芪皂苷等，能有效抑制氧化應激損傷，提高機體抗炎的能力[13]。蟬蛻、僵蠶可減輕腎小球基底膜通透性、改善腎小球高濾過[14]。姜黃、大黃可抑制氧化應激損傷，阻礙ECM增生，抑制腎小球濾過屏障的進行性損傷和抑制纖維化[14-15]。水蛭、桃仁可既可抑制腎小球的炎性損傷，又可改善腎小球灌注壓[15-16]。翻白草中的三萜類成分可減輕的ECM增殖，抑制腎小管細胞的肥大和纖維化[17]。積雪草可通過下調TGF-β1、Smad7 的表達，抑制 ECM 過度積聚[18-19]。總的來說，腎小球走向硬化的直接因素是ECM的過度積聚，這也是腎臟走向纖維化的首要病變因素，更是加速DKD向ESRD進展的關鍵環節。以上論述均表明加味升降散可抗炎癥反應、抑制腎臟進一步纖維化、進而延緩DKD向ESRD進展。

本研究中，療程結束后，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，24 h UP、Scr、BUN水平顯著低于對照組，且兩組患者的不良反應無明顯差異。提示在常規治療基礎上聯用加味升降散可進一步提高Ⅳ期DKD患者的臨床總有效率，降低尿蛋白、改善腎功能，且不增加患者的不良反應。

TNF-α和白介素是DKD的疾病進展中重要的炎性因子[20]。TNF-α既可直接引起炎癥反應，又可通過活化其它炎癥因子導致腎小球硬化和腎小管的纖維化的促炎性介質[21]。IL-1β和IL-6在介導炎癥的同時也可上調前列腺素E2的表達引起腎小球系膜增殖和ECM沉積，導致腎功能惡化[22]。體內TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的水平，一定程度上可反應DKD患者的疾病進展。本研究中，觀察組TNF-α和IL-1β、IL-6水平顯著低于對照組，提示在常規治療的基礎上聯用加味升降散可進一步達到抗炎、抗腎臟纖維化的作用，進而延緩DKD患者進展為ERSD的速度。

綜上，加味升降散輔助治療Ⅳ期DKD患者可進一步提高患者的臨床總有效率，降低尿蛋白，改善腎功能，減輕炎癥狀態且具有較好的安全性，值得臨床推廣應用。同時本研究尚存在以下不足：首先，加味升降散為中藥顆粒劑，對于研究者和觀察組患者來說未采用盲法；其次，雖然加味升降散組具有一定的抗炎、抗氧化的作用，但其具體作用靶點和機制仍需在進一步的動物及細胞實驗中進行研究。