天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床研究*

胡璘媛 ，陳維 ，魏明清 ，方之勇 ，屈云 ，杜菊梅 ，陳光輝 ，王玉梅 ，潘平康 ，李鋒 ，林亞明

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明 650021；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100000；3.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，襄陽 441000；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都 610041；5.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，咸陽 712000；6.十堰市人民醫(yī)院，十堰 442008；7.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng) 453100；8.安康市中醫(yī)醫(yī)院，安康 725000；9.中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，西安 710032）

失眠是臨床常見的睡眠障礙之一，有原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠之分，繼發(fā)性失眠常合并其他精神疾患或心腦血管病等多種疾病，并且相互影響。失眠患者常會(huì)引發(fā)或者伴發(fā)焦慮及抑郁心境，影響患者的生活質(zhì)量、損害患者的社會(huì)功能；失眠患者常出現(xiàn)注意力不集中、白天嗜睡，這也增加了如交通事故等意外事件的發(fā)生而消耗大量社會(huì)醫(yī)療資源[1]。2002年中國(guó)參與的全球失眠流行病學(xué)橫斷面調(diào)查顯示中國(guó)有45.4%的人在過去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過不同程度失眠[2]，并且近半數(shù)的嚴(yán)重失眠可持續(xù)10年及以上。失眠具有不同人群特征，兒童或青少年時(shí)期約有15%人群持續(xù)失眠，中年男性和女性分別為28.2%和42.7%[3]。而目前中醫(yī)藥治療失眠癥引起了廣泛學(xué)者的注意。主要因?yàn)橹嗅t(yī)藥不僅可避免諸多不良反應(yīng)，且有效改善癥狀，改善生活質(zhì)量，具有明顯的特色和優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為失眠病位位于心、脾、肝、腎，病機(jī)除七情過極外還與肝火、痰熱、心腎陰虛、心脾兩虛有關(guān)[4]。本研究旨在觀察天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）的有效性和安全性。依據(jù)《赫爾辛基宣言》和中國(guó)有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)相關(guān)規(guī)定，在臨床研究開始之前，試驗(yàn)方案獲得臨床研究負(fù)責(zé)單位北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審查批件號(hào)ECPJBDY-2012-48），結(jié)果如下：

1 試驗(yàn)?zāi)康?/h2>

評(píng)價(jià)天麻醒腦膠囊治療失眠屬肝腎不足，肝風(fēng)上擾證的有效性及安全性。

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心的臨床研究方法，收集2012年12月—2014年3月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院等9家醫(yī)院144例失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）患者，按照3∶1的比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組108例，對(duì)照組36例。本研究獲得所有入組患者知情同意，并簽訂知情同意書。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 原發(fā)性失眠診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-Ⅳ-TR）確定原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）突出的主訴是入睡或維持睡眠困難或睡眠后精力未恢復(fù)，持續(xù)至少1個(gè)月。2）睡眠問題（或伴隨的日間疲倦）導(dǎo)致具有臨床意義的苦惱或社交、職業(yè)及其他重要功能的損傷。3）睡眠問題不僅發(fā)生于發(fā)作性睡病、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙等的病程中。4）睡眠問題不僅發(fā)生于其他精神障礙（如嚴(yán)重的抑郁障礙、雙相情感障礙、廣泛性焦慮障礙、譫妄）的病程中。5）睡眠問題不是由于藥物或軀體狀態(tài)的直接生理效應(yīng)所致。

2.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)·新世紀(jì)第二版》不寐的辨證要點(diǎn)及《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94），擬定臨床很可能肝腎不足、肝風(fēng)上擾證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合（DSM-IV-TR）原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）失眠病程大于1個(gè)月。3）符合中醫(yī)肝腎不足，肝風(fēng)上擾證辨證標(biāo)準(zhǔn)。4）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分（PSQI）≥7分。5）漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（HAMD）評(píng)分＜7分。6）漢密爾頓焦慮量表14項(xiàng)（HAMA）評(píng)分＜14分。 7）年齡在 18-75周歲之間。8）自愿參加，知情同意。

表1 中醫(yī)證候辨證量表

2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）全身性疾病以及外界環(huán)境干擾因素引起的繼發(fā)性失眠。2）合并有嚴(yán)重原發(fā)性疾病者（如：心腦血管、肺、肝、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)等）。3）患有嚴(yán)重精神障礙疾病。4）睡眠呼吸暫停綜合癥者。5）職業(yè)駕駛員、高空作業(yè)者。6）對(duì)本藥已知成份過敏者。7）妊娠者、哺乳期婦女、計(jì)劃懷孕者。8）酗酒和/或使用精神活性藥物者、藥物濫用者和依賴者。9）精神疾病家族史者。10）近1月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。

2.5 盲法與隨機(jī)化 本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)方法。藥物編盲嚴(yán)格按照統(tǒng)計(jì)單位給出的隨機(jī)編盲表執(zhí)行。受試者藥物編碼借助SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生144例受試者的隨機(jī)編碼表，藥物分裝統(tǒng)一包裝，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中藥物編號(hào)保持不變。受試者、研究者盲態(tài)參與試驗(yàn)直至完成所有數(shù)據(jù)分析直至研究結(jié)束揭盲。

2.6 治療方法 試驗(yàn)組：天麻醒腦膠囊（規(guī)格：0.4g/粒；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號(hào)：20121013；有效期：2014年9月；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20027062）口服，2粒/次，3次/d；為保證試驗(yàn)組服藥數(shù)量與對(duì)照組一致，每次加服4片復(fù)方鉤藤片模擬劑（規(guī)格：0.32g/片；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號(hào)：20121001；有效期：2014年 9月）口服，4片/次，3次/d。

對(duì)照組：復(fù)方鉤藤片（規(guī)格：0.32 g/片；廠家：江西南昌制藥有限公司；批號(hào)：20120501；有效期：2014 年 4 月；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20025373）口服，4 片/次，3次/d；為保證兩組服藥數(shù)量一致，每次加服天麻醒腦膠囊模擬劑（規(guī)格：0.4 g/粒；廠家：云南永孜堂制藥有限公司；批號(hào)：20121001；有效期：2014年9月）口服，2 粒/次，3 次/d。

兩組療程均為8周。

整個(gè)試驗(yàn)期間，患者不能使用可能導(dǎo)致失眠的藥物及治療失眠的其它藥物，同時(shí)忌食煙、酒、茶及咖啡。

2.7 觀察指標(biāo) 1）主要療效指標(biāo)：①中醫(yī)證候評(píng)分；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）。2）次要療效指標(biāo)：①失眠嚴(yán)重指數(shù)；②睡眠日記療效。3）安全性指標(biāo)：①生命體征；②體格檢查；③實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.8 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1）中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：證候積分減少≥95%；②顯效：證候積分減少≥70%；③進(jìn)步：證候積分減少≥30%；④無效：證候積分減少不足30%。計(jì)算公式（尼莫地平法）=[（治療前積分—治療后積分）÷治療前積分]×100%。2）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)：采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)治療前后兩組PSQI總分及各因子的評(píng)分進(jìn)行分析。3）失眠嚴(yán)重指數(shù)：采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法比較兩組治療前后總分的變化。4）睡眠日記療效（睡眠持續(xù)時(shí)間、入睡所需時(shí)間、覺醒次數(shù)）：采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法比較兩組患者每周睡眠情況在治療前后的變化。5）安全性評(píng)測(cè)：觀察兩組患者治療前與治療后的生命征（體溫、呼吸、脈搏、血壓），三大常規(guī)，心、肝、腎、凝血功能及不良事件發(fā)生率進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.3處理數(shù)據(jù)，主要療效指標(biāo)中醫(yī)證候療效，采用CMH卡方檢驗(yàn)分析其療效分布、治療前、治療后及前后變化的總分分布，采用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率檢驗(yàn)比較各單項(xiàng)癥狀消失率，采用秩和檢驗(yàn)分析中醫(yī)證候療效量表總分治療前、治療后及前后變化情況；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)療效，采用協(xié)方差分析對(duì)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行分析，采用CMH卡方檢驗(yàn)對(duì)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各因子進(jìn)行療效分布。

次要療效指標(biāo)為失眠嚴(yán)重指數(shù)、睡眠日記評(píng)分（入睡所需時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間及覺醒次數(shù)）。采用秩和檢驗(yàn)分析失眠嚴(yán)重指數(shù)治療后及前后變化情況；采用成組t檢驗(yàn)對(duì)不同時(shí)點(diǎn)入睡所需時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間及覺醒次數(shù)變化進(jìn)行比較。

安全性分析：安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)全部采用安全性人群進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率檢驗(yàn)比較兩組不良事件發(fā)生率；分析客觀實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在試驗(yàn)前與試驗(yàn)后正常/異常的變化情況，并且在發(fā)生異常改變時(shí)分析其與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。

3 結(jié)果

3.1 進(jìn)入各數(shù)據(jù)集情況 本試驗(yàn)中，有8例受試者違背試驗(yàn)方案，其中試驗(yàn)組6例，對(duì)照組2例。最終進(jìn)入全分析集（FAS）136例（試驗(yàn)組102例、對(duì)照組34例）占入組病例的94.44%。安全性分析集（SS）144例（試驗(yàn)組108例、對(duì)照組34例），占入組病例的100.00%。

在基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和療效指標(biāo)上兩組沒有顯著差異，具有可比性，見表2。

表2 兩組一般資料基線比較

3.2 中醫(yī)證候療效 用藥8周后，試驗(yàn)組臨床控制25人，臨床控制率24.51%；顯效39人，顯效率38.24%；有效30人，有效率29.41%；無效8人，無效率7.84%。對(duì)照組臨床控制6人，臨床控制率17.65%；顯效6人，顯效率17.65%；有效14人，有效率41.18%；無效8人，無效率23.53%。兩組比較采用單向有序CMH-χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0085）。試驗(yàn)組總有效率及顯效率分別高出對(duì)照組15.69%、27.49%，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。結(jié)果提示天麻醒腦膠囊在改善失眠癥狀及體征方面較復(fù)方鉤藤片有優(yōu)勢(shì)。

表3 兩組“中醫(yī)證候療效”比較結(jié)果%

3.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI） 用藥8周后，試驗(yàn)組、對(duì)照組PSQI均下降，試驗(yàn)組較對(duì)照組多下降2.65，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），見表4。

表4 兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)比較結(jié)果 分

提示天麻醒腦膠囊與復(fù)方鉤藤片均可以改善患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，從睡眠質(zhì)量、睡眠持續(xù)性、潛伏期、對(duì)白天功能影響等多方面改善患者失眠狀態(tài)，且天麻醒腦膠囊好于復(fù)方鉤藤片改善效果。

3.4 失眠嚴(yán)重指數(shù) 治療8周后試驗(yàn)組失眠嚴(yán)重指數(shù)均有所下降，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。兩種藥物均可改善失眠嚴(yán)重指數(shù)，且療效相當(dāng)。

表5 兩組失眠嚴(yán)重指數(shù)比較結(jié)果 分

3.5 睡眠日記（入睡所需時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間、覺醒次數(shù)）

3.5.1 入睡所需時(shí)間 兩組入睡所需時(shí)間在用藥第4周后均有所減少，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在第8周時(shí)試驗(yàn)組睡眠所需時(shí)間減少18.8 min，對(duì)照組減少14.87 min，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 6。

表6 兩組入睡所需時(shí)間比較結(jié)果min

表明隨著用藥時(shí)間增加，兩組入睡所需時(shí)間均不斷下降，療效與用藥時(shí)間之間存在一定正相關(guān)性。且在用藥8周時(shí)，天麻醒腦膠囊較復(fù)方鉤藤片下降更多，入睡所需時(shí)間更短。

3.5.2 睡眠持續(xù)時(shí)間 睡眠持續(xù)時(shí)間在用藥4周后試驗(yàn)組增加0.68 h，對(duì)照組增加0.16 h。用藥8周后試驗(yàn)組增加1.57 h，對(duì)照組增加0.66 h。在第4周、第8周時(shí)組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組睡眠持續(xù)時(shí)間比較結(jié)果h

表明兩藥療效會(huì)隨著用藥時(shí)間的增加而更加明顯。且天麻醒腦膠囊在第4周、第8周睡眠持續(xù)時(shí)間較復(fù)方鉤藤片均有療效優(yōu)勢(shì)，提示天麻醒腦膠囊起效時(shí)間或許早于復(fù)方鉤藤片。

3.5.3 覺醒次數(shù) 在用藥4周及8周后，兩組覺醒次數(shù)均下降，且兩者對(duì)減少睡眠覺醒次數(shù)方面療效相當(dāng)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8。

表8 兩組覺醒次數(shù)比較結(jié)果 次

3.6 安全性結(jié)果 本次臨床實(shí)驗(yàn)共4例不良事件（膽紅素升高、尿白細(xì)胞異常升高、肌酐異常升高、上呼吸道感染各1例），3例（膽紅素升高、尿白細(xì)胞異常升高、肌酐異常升高）不良反應(yīng)。其中試驗(yàn)組2例，占試驗(yàn)組的1.85%，對(duì)照組1例，占對(duì)照組的2.78%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表9。

表9 兩組不良事件情況比較

4 討論

當(dāng)前，對(duì)于失眠的病理機(jī)制假說主要有過度覺醒假說和3P假說，治療方法主要包括心理治療（包括睡眠衛(wèi)生、認(rèn)知治療、睡眠限制等）、藥物治療（如苯二氮卓受體激動(dòng)劑）、物理治療（光照、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激）、中醫(yī)治療（針灸、電針等）。而化學(xué)藥物治療失眠癥雖有起效快、療效明顯等特點(diǎn)，但由于其耐藥性、依賴性、“宿醉效應(yīng)”、精神運(yùn)動(dòng)損害、認(rèn)知損害以及撤藥反應(yīng)等眾多不良反應(yīng)[5-6]影響其臨床應(yīng)用。由于中醫(yī)整體辨證論治的觀念，改善失眠癥狀效果較好。研究表明，舒眠膠囊、坤泰膠囊、烏靈膠囊、棗仁安神膠囊、參松養(yǎng)心膠囊等對(duì)改善失眠有不同作用特點(diǎn)，如對(duì)更年期女性、失眠伴焦慮/抑郁、失眠伴穩(wěn)定型心絞痛等均有不同療效[7-10]。而對(duì)于中醫(yī)藥對(duì)失眠作用的機(jī)制研究較少，主要以癥狀改善為主。

天麻醒腦膠囊是由云南省香格里拉市藏醫(yī)祁繼光先生經(jīng)驗(yàn)方化裁而來（藏名“六味腦呆癡丸”），藏藥吸收了大量中醫(yī)藥精華內(nèi)容，同時(shí)也充實(shí)和發(fā)展了中醫(yī)藥[11]。方中天麻為君藥，可平肝息風(fēng)止痙；地龍為臣藥，可助君藥天麻清熱平肝、熄風(fēng)止痙。石菖蒲化痰開竅，化濕行氣。遠(yuǎn)志祛痰、安神、益智，用于失眠多夢(mèng)，健忘驚悸，神志恍惚等癥。熟地補(bǔ)血滋潤(rùn)，益精填髓。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，益精血，潤(rùn)腸通便，四味共為佐使藥。諸藥合用，共達(dá)滋補(bǔ)肝腎，平肝息風(fēng)，化痰安神之功效。

該方藥在臨床研究中多見于癡呆[12-14]、眩暈[15-17]及頭痛[18-19]的報(bào)道。在癡呆模型中，天麻醒腦膠囊減少癡呆或與降低AChE活性、MDA和脂褐質(zhì)含量相關(guān)[14]；改善眩暈與改善微循環(huán)，增加腦血流量有關(guān)；預(yù)防頭痛機(jī)制與防止血管平滑肌細(xì)胞鈣離子超載，解除血管痙攣，抑制血小板內(nèi)鈣離子濃度的升高，使血小板聚集性及活性降低、5-羥色胺釋放減少等作用有關(guān)[20]。對(duì)于失眠模型的研究，有學(xué)者運(yùn)用光電管法評(píng)價(jià)該藥對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響及對(duì)中樞興奮藥和抑制藥的協(xié)同與拮抗作用，發(fā)現(xiàn)它具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用，并且還具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及抗缺氧作用[21]。在藏族民間將天麻醒腦膠囊方用于治療失眠已有近40年的歷史，但臨床研究及報(bào)道卻罕見。本臨床試驗(yàn)表明：天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足，肝風(fēng)上擾證）療效優(yōu)于對(duì)照藥復(fù)方鉤藤片。在用藥4周時(shí)，天麻醒腦膠囊組入睡所需時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間、覺醒次數(shù)已經(jīng)開始起效，在用藥8周時(shí)天麻醒腦膠囊組總有效率及顯效率分別為92.16%、62.75%，PSQI降低7.53±3.22，睡眠所需時(shí)間減少至20.3min，減少48%，睡眠持續(xù)時(shí)間增加至6.7h，增加31%，覺醒次數(shù)減少至1.96次，減少39%。表明天麻醒腦膠囊對(duì)失眠癥狀改善效果明顯，為天麻醒腦膠囊治療失眠的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

5 結(jié)論

天麻醒腦膠囊治療失眠（肝腎不足、肝風(fēng)上擾證）療效優(yōu)于復(fù)方鉤藤片，可改善患者中醫(yī)證候，縮短患者睡眠潛伏期，提高患者睡眠持續(xù)性，減少睡眠覺醒次數(shù)，提高患者睡眠指數(shù)，改善患者睡眠質(zhì)量。在安全性方面，臨床使用安全，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。因此，在治療失眠（肝腎不足，肝風(fēng)上擾證）的臨床治療中，天麻醒腦膠囊具有較好臨床應(yīng)用前景。