類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療研究進(jìn)展*

王聰穎，韓蕊，李晶芳，殷宏慶，樊佳佳，楊珍，宋麗麗，張艷軍

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]，主要影響關(guān)節(jié)[2]。目前中國RA的發(fā)病率約為0.34%～0.36%[3-4]，特征是周圍對稱性關(guān)節(jié)炎，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，并可能引發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（EAMS），約40%的RA病人在臨床中檢查出明顯的EAMS。據(jù)統(tǒng)計(jì)10%～20%的RA死亡與肺臟疾病直接相關(guān)。在患有RA同時(shí)臨床檢查顯示肺部受損的患者中，超過80%的死亡是因其肺部疾病造成[5]。

肺是EAMS最主要的發(fā)病部位之一，RA肺部疾病包括支氣管擴(kuò)張、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、Caplan綜合征、胸膜疾病，特別是間質(zhì)性肺?。↖LD）[6]。ILD作為RA中最常見的肺部疾病亞型之一，是一種嚴(yán)重的彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病，伴有氣體交換受損及肺泡間隔纖維化損傷[7]，是引起RA高死亡率的最重要因素之一[8-10]。正常情況下RA患者的平均生存期為9.9年，而RA-ILD患者則為2.6年[11]?？梢奍LD不僅嚴(yán)重?fù)p害RA患者的生活質(zhì)量，同時(shí)急劇縮短其生存時(shí)間。RA-ILD常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎（UIP）[12]的損傷模式，其次是非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）[13]，其他模式并不常見。數(shù)據(jù)顯示，RA的總死亡率正在下降，但RA-ILD的死亡率似乎逐年上升[14]，因此有必要分析歸納出影響RA進(jìn)展為RA-ILD的致病因素及其發(fā)病機(jī)制，同時(shí)總結(jié)RA-ILD的診斷方法以及治療策略，以期為臨床治療提供參考。

1 致病因素

RA自身發(fā)展為RA-ILD的可能性較小，多因各種致病因素誘導(dǎo)產(chǎn)生。促使RA發(fā)展為RA-ILD的公認(rèn)致病因素包括吸煙、性別、年齡等，其中誘發(fā)ILD的關(guān)鍵致病因素為吸煙。

1.1 吸煙 吸煙已是誘導(dǎo)RA發(fā)展為RA-ILD的公認(rèn)致病因素。由于香煙中含有尼古丁、多環(huán)芳烴、活性氧、重金屬（如鎘）以及其他化合物，可通過復(fù)雜方式影響粘膜免疫，進(jìn)而造成肺部炎癥及病變。當(dāng)RA病人存在吸煙史時(shí)，可加大患有ILD疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Kronzer等[15]發(fā)現(xiàn)與從未吸煙相比，吸煙將患有RA-ILD的機(jī)率擴(kuò)大了3倍以上。此外，與不吸煙者相比，每年吸煙30包或更多者，會(huì)增加6倍的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 性別 盡管在RA中女性占主導(dǎo)地位，但RAILD 多為男性[11]。Kelly等[16]利用高分辨率 CT（HRCT）和肺功能檢測共篩選出230名RA-ILD確診病人，診斷的男女比例為1∶1.09，多因素分析發(fā)現(xiàn)男性與RA-ILD獨(dú)立相關(guān)。性別差異同樣出現(xiàn)在ILD的組織病理學(xué)亞型之間，男性多為UIP，而女性多為NSIP[5]，但目前對于此現(xiàn)象可能產(chǎn)生原因的研究較少。

1.3 年齡 據(jù)報(bào)道，年齡也可能是誘導(dǎo)ILD發(fā)生的致病因素[17]，根據(jù)10年的年齡差異計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)評估發(fā)現(xiàn)在較短時(shí)間內(nèi)高齡使RA-ILD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了64%[18]。Zhang等[19]研究發(fā)現(xiàn)每增加10歲，ILD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增長59.9%，同時(shí)ILD的發(fā)病年齡多在50～69歲。年齡與RA-ILD患病風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)尚不完全清楚，但可能與老年RA病人（≥60歲）的EAMS發(fā)病率增加有關(guān)。

1.4 其他 其他誘發(fā)RA-ILD的潛在致病因素包括胃食管反流病、肺泡表面活性蛋白異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、端粒長度以及氣道微生物防御相關(guān)的特定基因突變等[20-21]。有研究指出，在RA-ILD患者的靶向全外顯子組測序中，發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)端粒維持相關(guān)基因和肺泡表面活性蛋白基因突變頻率增加的現(xiàn)象[22]。

2 RA-ILD的發(fā)病機(jī)制

RA-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，它可能通過瓜氨酸化蛋白[23]、抗瓜氨酸化蛋白抗體以及免疫細(xì)胞等誘導(dǎo)RA發(fā)展為RA-ILD。因此，總結(jié)與該疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制可為有效預(yù)防、診斷、治療提供一定幫助。

2.1 瓜氨酸化蛋白質(zhì) 最近有關(guān)吸煙、瓜氨酸化蛋白質(zhì)與RA、RA-ILD之間的關(guān)聯(lián)研究日益增多。吸煙是RA及RA-ILD發(fā)展的既定致病因素。煙草煙霧中的復(fù)雜成分可以直接導(dǎo)致肺部細(xì)胞因子及酶分泌異常，損傷呼吸上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且能夠增加肽酰基精氨酸脫亞胺酶（PAD）的含量，PAD會(huì)刺激肺中蛋白瓜氨酸化，兩者共同作用刺激肺的局部炎癥反應(yīng)，造成細(xì)胞浸潤及某些因子如轉(zhuǎn)化生長因子以及促纖維細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致肺組織損傷并促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化及增殖。同時(shí)瓜氨酸化蛋白作為臨床前水平的關(guān)鍵因素，它是局部免疫反應(yīng)的抗原靶點(diǎn)，能誘導(dǎo)抗瓜氨酸化蛋白抗體的產(chǎn)生繼而促使RA發(fā)病，最終導(dǎo)致RA-ILD[11]。研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙可增強(qiáng)肺泡腔室和支氣管黏膜中PAD2的表達(dá)，并增加前者中瓜氨酸化蛋白的表達(dá)[24]，吸煙也影響了PADI4的表達(dá)，而且瓜氨酸化蛋白的表達(dá)與其呈正相關(guān)性[25]。因此當(dāng)RA患者存在吸煙行為時(shí)，提高了肺部PAD水平，導(dǎo)致蛋白瓜氨酸化增加，刺激肺部炎癥造成肺損傷，繼而誘發(fā)RA-ILD。吸煙影響RA患者誘發(fā)ILD的途徑見圖1。

圖1 吸煙影響RA患者誘發(fā)ILD的途徑

2.2 抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA） 有研究表明ACPA與RA-ILD的發(fā)病及其嚴(yán)重程度相關(guān)。ACPA為RA的特異性抗體，可通過多種可能方式引起局部黏膜、氣道、肺間質(zhì)損傷。這包括形成免疫復(fù)合物，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-6、IL-8）的形成及釋放[26]。Giles[27]觀察到與沒有ILD的RA患者相比，具有ILD影像學(xué)特征的RA患者中ACPA的水平較高，通常高出幾倍，這意味著ACPA濃度高的RA患者更容易誘發(fā)ILD。Joshua[28]利用HRCT檢測106位確診為早期RA患者中ACPA陽性患者存在肺實(shí)質(zhì)異常，提示ACPA陽性使得RA診斷時(shí)存在肺實(shí)質(zhì)異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3 免疫細(xì)胞

2.3.1 B細(xì)胞 雖然RA-ILD的潛在免疫機(jī)制尚未清晰，但有報(bào)道認(rèn)為B細(xì)胞可能發(fā)揮了一定作用。研究人員發(fā)現(xiàn)有ILD的RA患者比沒有的患者記憶B細(xì)胞的數(shù)量減少[29]，在RA相關(guān)的ILD中，可以檢測到明顯的濾泡B細(xì)胞增生，幾乎完全聚集在細(xì)支氣管的淋巴周圍[30]，提示B細(xì)胞可能在RA-ILD中具有重要作用。

2.3.2 T細(xì)胞 T細(xì)胞被認(rèn)為在RA的發(fā)病機(jī)制中處于重要位置，T細(xì)胞異?？赡芘c關(guān)節(jié)外疾病表現(xiàn)相關(guān)，包括肺部疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者外周血中T細(xì)胞與CD4+T淋巴細(xì)胞的相對計(jì)數(shù)較單純RA患者降低[31]，表明T細(xì)胞可能參與原發(fā)性RA的發(fā)病及發(fā)展過程中間質(zhì)肺的形成。由于RA患者自身體內(nèi)產(chǎn)生某些特異性抗體，這些抗體通過抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的Fc受體與瓜氨酸肽結(jié)合，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如TNFα的生成，最終造成肺間質(zhì)中出現(xiàn)彌漫性浸潤。有研究表明，特別是與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）相比，RA-ILD中CD4+和CD3+T細(xì)胞浸潤的程度增加，這與疾病表現(xiàn)的模式無關(guān)（例如，RA-UIP 或 RA-NSIP）[32]。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn) RA-ILD常發(fā)生在肺間質(zhì)中，包括支氣管、肺泡間隔、小葉間隔、血管周圍等，通常沒有明顯癥狀，或被行動(dòng)不便掩蓋，直至肺功能嚴(yán)重受損。RA-ILD最常見的胸部CT特征包括網(wǎng)狀結(jié)節(jié)變化、胸膜增厚、磨玻璃異常，其次是間體隔膜增厚、結(jié)節(jié)、肺氣腫[19]。RA-ILD患者肺臟HRCT出現(xiàn)異常情況，顯示網(wǎng)狀和磨玻璃異常的組合，肺功能檢測如一氧化碳擴(kuò)散能力和用力肺活量（FVC）異常。全身關(guān)節(jié)腫痛的同時(shí)，還伴隨多種呼吸系統(tǒng)癥狀，如干咳、胸悶、氣促等，晚期可引起貧血、缺氧性肺動(dòng)脈高壓，甚至肺源性心臟病等[33-34]。

3.2 疾病分型 RA-ILD以UIP及NSIP兩種亞型最為常見[26，35]。UIP的疾病特點(diǎn)為蜂窩狀斑片異質(zhì)纖維化和活躍的成纖維細(xì)胞灶，而NSIP具有一致性，包括肺泡壁明顯增厚以及不同程度的炎癥及纖維化。有新的數(shù)據(jù)表明：在臨床上有明顯的RA-ILD時(shí)，潛在的組織病理學(xué)表型與預(yù)后有關(guān)，RA-ILD的UIP 模式比非 UIP 模式病死率高[16，36-37]，RA-ILD 患者UIP模式急性發(fā)作的發(fā)作率高于非UIP模式，RA-UIP患者的生存時(shí)間比RA-NSIP患者縮短[38]。

3.3 生物標(biāo)志物

3.3.1 血清類風(fēng)濕因子 血清類風(fēng)濕因子（RF）是針對RA發(fā)現(xiàn)的首批血清學(xué)生物標(biāo)志物之一[12]，可分為 IgA-RF、IgG-RF、IgM-RF、IgE-RF。RF IgM 在RA患者的肺泡壁及肺小動(dòng)脈中廣泛沉積，但I(xiàn)gG和IgA的沉積程度較低[39]。Doyle等[40]研究表明，RF水平升高與臨床陽性和亞臨床性RA-ILD均相關(guān)。

3.3.2 涎液化糖鏈抗原-6 涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是一種糖類蛋白，位于Ⅱ型肺細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞[41]，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，影響纖維化的形成與發(fā)展，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)病變[42]。楊金良等人[43]通過檢測血清KL-6水平，發(fā)現(xiàn)較單純RA組相比，RA-ILD組明顯升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清KL-6與28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評分具有相關(guān)性，提示RA-ILD的發(fā)病率隨關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度的升高而升高。

3.4 抗風(fēng)濕藥物（DMARDS） 目前對于DMARDS與ILD的發(fā)生或惡化之間的因果關(guān)系尚不確定，但是大量報(bào)告對DMARDS的安全性提出了擔(dān)憂。在發(fā)病率和病死率達(dá)到20%的患者中，甲氨蝶呤可導(dǎo)致0.86%～6.9%的ILD或肺炎?；颊叩某Ｒ姲Y狀為呼吸困難、干咳、胸痛、發(fā)燒等，病死率小于1%[44]。來氟米特（LEF）也與ILD相關(guān)[45]，可使先前存在的肺部疾病有加重的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對生存率有潛在的影響[46-47]。其主要機(jī)制可能是LEF引起超敏反應(yīng)導(dǎo)致肺炎的發(fā)生[48]，而間質(zhì)纖維化的發(fā)展可能與A771726的作用有關(guān)。A771726是一種LEF的活性代謝產(chǎn)物，可誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞向肌纖維蛋白轉(zhuǎn)移[49]，這一現(xiàn)象被稱為“上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)移”（EMT）。EMT不僅與異常的傷口修復(fù)及組織重塑有關(guān)，而且與器官纖維化及ILD有關(guān)[50-51]。環(huán)磷酰胺（CTX）[52]是一種常用免疫抑制劑，可用于治療RA，但存在肺毒性、心臟毒性、肝毒性等副作用[53]。有研究指出，CTX引發(fā)肺毒性的原因可能是CTX首先激活晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE），再激活由RAGE介導(dǎo)的核因子 κB（NF-κB），促進(jìn)肺臟促炎細(xì)胞因子釋放，從而導(dǎo)致急性肺損傷[54]。有人指出長期服用托珠單抗會(huì)造成RA-ILD的病情惡化[55]。一項(xiàng)新的研究證明，腫瘤壞死因子抑制劑（TNF-I）可能與RA中ILD不良事件相關(guān)，可誘發(fā)更嚴(yán)重的肺部癥狀，甚至導(dǎo)致死亡[56]。因此服用某些DMARDSs時(shí)，應(yīng)考慮該藥物對RA-ILD的影響，酌情服用該藥物。

4 治療

4.1 西藥治療 對于RA-ILD的最佳治療手段尚未確定，因此治療時(shí)應(yīng)綜合考慮患者臨床特征、肺功能以及放射學(xué)檢測等，對患者的疾病嚴(yán)重程度及表現(xiàn)進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行抗炎、免疫抑制劑及抗纖維化治療。由于吸煙為RA-ILD的關(guān)鍵致病因素，因此建議所有RA患者戒煙。對于RA-ILD患者的最初治療策略是服用糖皮質(zhì)激素，通常以口服潑尼松（0.5 mg/kg）開始，然后依據(jù)臨床效果數(shù)周或數(shù)月內(nèi)逐漸降低劑量[57]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）具有擴(kuò)血管、抗炎、抗氧化的作用，可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。尹婷婷等人研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服大劑量NAC后，RA-ILD患者的癥狀及肺功能得到明顯改善[58]。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，對T淋巴細(xì)胞活化具有抑制作用，被廣泛用于免疫性繼發(fā)性間質(zhì)性肺病的治療[59-60]。霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑都已被用于治療RA-ILD[26]。研究表明霉酚酸酯對于包含RA-ILD在內(nèi)的多種結(jié)締組織病合并ILD具有良好效果[61]。其他治療藥物還包括腫瘤壞死因子抑制劑（英夫利昔單抗、依那西普）、IL-6受體抑制劑（托珠單抗）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）、T細(xì)胞共刺激信號阻斷劑（阿巴西普）以及抗纖維化藥物如吡非尼酮、尼達(dá)尼布等[62]。Vadillo等[13]發(fā)現(xiàn)與服用利妥昔單抗的RA-ILD患者相比，沒有服用的患者更容易引起呼吸損害，因此肯定了其治療RA-ILD的有益作用。楊金良等人發(fā)現(xiàn)吡非尼酮與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療RA-ILD臨床效果顯著，能夠改善血清KL-6、ACPA的水平，促進(jìn)肺功能恢復(fù)正常[63]。Wollin等[64]研究發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布能夠減輕肺纖維化小鼠的炎癥及纖維化。嚴(yán)重肺纖維化應(yīng)考慮肺移植等手術(shù)治療。

4.2 中醫(yī)治療 RA-ILD的相關(guān)病名在古籍中未有記載，但依據(jù)其癥狀可歸于痹癥范疇。因其病程長，反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，日久病及肺臟，而成“肺痹”。中醫(yī)在治療RA-ILD過程中主要存在單味藥及復(fù)方治療，見表1。丹參、雷公藤、地龍、生地、黃芪等常用于治療RA-ILD。陳紅等[65]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能夠改善RA-ILD病人的肺部結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)肺部功能，促進(jìn)肺部恢復(fù)正常狀態(tài)，從而產(chǎn)生抗肺纖維化作用。

表1 RA-ILD的中藥治療

5 結(jié)論

RA-ILD是一種關(guān)注度日益增高且病情嚴(yán)重的疾病，對于RA-ILD還存在以下問題：1）對于致病因素而言，雖然吸煙為主要影響因素，但存在多種因素相互交錯(cuò)的現(xiàn)象，導(dǎo)致RA-ILD的病因復(fù)雜，無法做到對因治療。2）RA-ILD的肺部病變可能早于RA癥狀也可能伴隨產(chǎn)生，同時(shí)特異性抗體及免疫功能等個(gè)人因素導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)綜合臨床指標(biāo)及具體情況進(jìn)行對癥治療。3）對于RA-ILD的檢測手段及評估需要進(jìn)一步加強(qiáng)。4）RA-ILD的治療需要新的突破，例如將中醫(yī)的整體觀念及辯證論治的思想與西醫(yī)檢測手段相結(jié)合用于RA-ILD的診斷及中西藥聯(lián)合治療等。這些問題有待后續(xù)研究者解決。