巧克力球囊專利技術(shù)綜述

林 琳，胡 清，張歡樂，栗彬彬

（1.科塞爾醫(yī)療科技（蘇州）有限公司，江蘇 蘇州 215000；2.山西東鵬新材料有限公司，山西 運(yùn)城 044000）

1 相關(guān)理論概述

巧克力球囊是一種新型的半順應(yīng)性球囊導(dǎo)管，提供創(chuàng)傷較小的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)的概念是對血管進(jìn)行可控的擴(kuò)張。巧克力球囊周圍安裝的鎳鈦合金結(jié)構(gòu)約束，在充氣過程中，迫使球囊形成分段，這些分段的形狀類似于巧克力棒，因此得名。

PTA原理是通過球囊擴(kuò)張?jiān)斐裳鼙诘倪^度延展、內(nèi)膜中膜及斑塊斷裂從而擴(kuò)大管腔。PTA的這種創(chuàng)傷性必然會引起局部炎癥反應(yīng)、夾層、彈性回縮和殘余狹窄等問題。PTA引起夾層的機(jī)制：血管各個(gè)部位的斑塊軟硬和負(fù)荷不同，因此PTA帶來的多方向應(yīng)力均不同，導(dǎo)致斑塊和底層介質(zhì)之間的撕裂深度不同，夾層往往發(fā)生在斑塊破裂的部位。

伴隨“有介入無植入”治療理念的普及，目前藥物涂層球囊（DCB）在分叉病變、大血管和高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用已得到越來越多的循證醫(yī)學(xué)支持，其應(yīng)用趨于增多。藥物涂層球囊（DCB）以其良好臨床效果，在冠脈和外周動脈疾病治療中獲得廣泛應(yīng)用。藥物涂層球囊（DCB）并不是直接物理解除病變狹窄的工具，而是輸送藥物的工具，因此在使用藥物涂層球囊（DCB）前，需要進(jìn)行血管準(zhǔn)備：對病變進(jìn)行預(yù)處理，保證病變充分預(yù)擴(kuò)張、殘余狹窄小、無夾層，為藥物輸送提供良好的血管內(nèi)壁表面，保障藥物釋放效果[1-3]。

巧克力球囊融合了半順應(yīng)性球囊和鎳鈦絲的約束結(jié)構(gòu)，可使球囊可控地、均勻地、無創(chuàng)傷地?cái)U(kuò)張，促進(jìn)斑塊改良，旨在減少血管壁上的應(yīng)變和損傷。通過該作用機(jī)理，可最小化剪切應(yīng)力，實(shí)現(xiàn)均勻、一致的充盈和迅速的泄囊，有效減少夾層發(fā)生和補(bǔ)救支架的植入。同時(shí)，在操作過程中1∶1的擴(kuò)張可有效減少彈性回縮。

為了研究巧克力球囊領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展情況，本文選擇智慧芽數(shù)據(jù)庫作為主要檢索數(shù)據(jù)庫，選用的通用檢索詞：約束、束縛、支撐/brace、擴(kuò)張/expand，限制/limit、控制/control、均勻/uniform和穩(wěn)定/stabilize；主要分類號為A61F2和A61M25，并對上述關(guān)鍵詞和分類號進(jìn)行了適當(dāng)擴(kuò)展。通過以上檢索要素所獲取的專利申請進(jìn)行進(jìn)一步人工篩選，所得到的專利文獻(xiàn)作為本文所研究的對象。檢索對象限定在公開日或公告日在2021年10月之前的發(fā)明和實(shí)用新型專利申請。

2 專利申請趨勢分析

2.1 專利申請量趨勢

巧克力球囊全球?qū)＠暾堏厔輬D如圖1所示，從圖中信息可以看出，2010年以前，巧克力球囊技術(shù)類腦智能技術(shù)處在萌芽階段，專利年度申請量較少，直到2003年安喬斯格股份有限公司（ANGIOSCORE，INC.）申請了用于治療硬化血管病變的裝置和方法，其主要結(jié)構(gòu)是在基礎(chǔ)球囊的外側(cè)設(shè)置了一層類似支架的約束件，具體為一種球囊導(dǎo)管，具體包括導(dǎo)管主體，其具有近端和遠(yuǎn)端；在導(dǎo)管主體遠(yuǎn)端附近可徑向擴(kuò)展的殼體；以及承載在殼體上的非軸向計(jì)分結(jié)構(gòu)。“非軸向刻痕結(jié)構(gòu)”是指該結(jié)構(gòu)將能夠沿著通常在非軸向方向上的線刻劃或切割治療血管內(nèi)的狹窄材料。由此可見帶有約束結(jié)構(gòu)的球囊專利萌芽時(shí)間較早。2004-2006年出現(xiàn)了一個(gè)小高峰，2007-2011年處于緩慢發(fā)展期，巧克力相關(guān)專利申請量逐年增加，增長趨勢較為緩慢，且在2013年有了首個(gè)申請量高峰（34件）。2018年以后出現(xiàn)了一個(gè)小高峰，猜測原因可能是2018年美敦力以2800萬美元收購QT Vascular公司的Chocolate PTA球囊，同時(shí)公開了關(guān)于巧克力球囊的臨床研究結(jié)果，該研究結(jié)果主要來自于CHOCOLATE BAR，包含33個(gè)中心488例患者。可以看到無論是膝上病變還是膝下病變無血流限制性夾層的比例較高，分別是97.7%和99%，而由核心實(shí)驗(yàn)室裁定的血流限制性夾層發(fā)生率為0%，補(bǔ)救性支架使用率小于2%。同時(shí)提出了“Leave nothing behind”的主題。至此，申請人重新加強(qiáng)了巧克力球囊布局。（由于專利申請到公開具有一定的時(shí)間周期，2020及2021年申請的專利公開不完全，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推測應(yīng)該會緩慢下降。）

圖1 巧克力球囊全球?qū)＠暾堏厔?/p>

2.2 專利類型及法律狀態(tài)概況

巧克力球囊專利類型及法律狀態(tài)概況如圖2、圖3所示，圖中信息顯示，截止2021年10月，巧克力球囊技術(shù)的申請主要集中在發(fā)明專利，共288件，占比為97.6%；實(shí)用新型申請量為7件，占比為2.37%，總的來說，申請以發(fā)明專利為主。法律狀態(tài)為有效狀態(tài)的專利共133件，占總專利量的45%，處于在審階段的專利有26件占比為8.81%，另外失效專利占比為33.9%（100件），主要涉及期限界面屆滿、到期未繳費(fèi)、撤回和駁回等具體法律狀態(tài)。

圖2 巧克力球囊專利類型

圖3 巧克力球囊法律狀態(tài)概況

2.3 重點(diǎn)專利分析

巧克力球囊的重點(diǎn)專利主要集中在重點(diǎn)申請人Quattro Vascular公司，正如上文所述，目前市售美敦力球囊就是收購的該公司產(chǎn)品。

Quattro Vascular Ltd.（QTV）是治療復(fù)雜血管疾病的新一代微創(chuàng)產(chǎn)品的新興開發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作領(lǐng)導(dǎo)者。QT Vascular是一家在新加坡注冊成立的公司，專注于設(shè)計(jì)用于治療復(fù)雜血管疾病的先進(jìn)治療解決方案，長期以來，血管疾病一直是發(fā)達(dá)國家死亡率和發(fā)病率的最大來源之一，隨著越來越多的國家變得更加富裕，血管疾病的發(fā)病率現(xiàn)在在世界范圍內(nèi)呈爆炸式增長，導(dǎo)致大量患者出現(xiàn)與通向心臟、腿部和身體其他部位的血管血流量減少相關(guān)的癥狀。

Quattro Vascular（包含子公司TriReme）一共有專利143件，對其專利類型和專利法律狀態(tài)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得到圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖和圖5 Quattro Vascular專利法律狀態(tài)分布圖。

圖4 Quattro Vascular專利類型分布圖

圖5 Quattro Vascula專利類型分布圖

從專利類型來看，Quattro Vascular Ltd.發(fā)明專利占比為100%，其專利主要集中在巧克力球囊導(dǎo)管和球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)的改進(jìn)方向，雖然巧克力球囊的結(jié)構(gòu)簡單，但是Quattro Vascular還是從各個(gè)方向?qū)ζ溥M(jìn)行了全面的布局。從法律狀態(tài)的分布上來看，Quattro Vascular的有效專利為69件，占比為48.25%，占比近一半，失效專利為47件，占比為32.87%。總的來說，專利有效性較高，失效專利主要是該公司在專利維護(hù)過程中，經(jīng)過評估放棄該專利，因未繳年費(fèi)而失效。

關(guān)于巧克力球囊，Quattro Vascular的申請較早，最早的一篇專利申請CN102939125A為2011年，引用的優(yōu)先權(quán)文獻(xiàn)為2010年，公開了一種血管成形術(shù)球囊，其具有彈性約束結(jié)構(gòu)，會隨著球囊擴(kuò)張而部分?jǐn)U張，使得在球囊擴(kuò)張到最大形態(tài)時(shí)，約束結(jié)構(gòu)在球囊上形成通道或“枕頭”的圖案。其作用是當(dāng)氣囊被充氣擴(kuò)張時(shí)，不連續(xù)突起區(qū)域的每一塊都單獨(dú)接合病變的一部分，以控制和限制施加在接合部分的球囊膨脹的壓力和程度，從而在確保病變的所有部分被充分治療的同時(shí)降低創(chuàng)傷的風(fēng)險(xiǎn)。該方法不僅申請的早，且布局非常全面，同時(shí)在中國、德國、歐洲專利局、日本、新加坡、美國以及捷克均進(jìn)行了布局。2013年申請量達(dá)到了一個(gè)峰值，年申請量為15件，2015年年申請量為12件，2015年以后整體申請量較少，另一個(gè)小高峰出現(xiàn)在2019年（參見專利CN112041018A），其主要的改進(jìn)在于通過改進(jìn)約束結(jié)構(gòu)，使得球囊導(dǎo)管輸送至血管中的狹窄區(qū)域，使球囊導(dǎo)管的球囊膨脹，以由此通過可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)中開口突出的隔離球囊區(qū)域并刮掉組合物，從而治療狹窄的血管，且同時(shí)有利于在球囊表面附載藥物，使得藥物在運(yùn)送期間不容易損失，有利于藥物的釋放。

國內(nèi)企業(yè)以巴泰醫(yī)療為核心申請人，其申請量相對較高，具體為12件。巴泰醫(yī)療成立于2015年8月。公司研發(fā)及生產(chǎn)心血管、外周血管和腦血管等介入植入領(lǐng)域高端醫(yī)療器械，涵蓋出血類、通路類產(chǎn)品。2021年5月，巴泰醫(yī)療已獲批鳳泰?冠脈藥物涂層球囊，注冊證編號：國械注準(zhǔn)20213030297，該產(chǎn)品是進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（“綠色通道”）的創(chuàng)新產(chǎn)品。

為了解決夾層出現(xiàn)而導(dǎo)致的支架植入問題，巴泰這款球囊通過創(chuàng)新的設(shè)計(jì)，使得球囊在金屬網(wǎng)的束縛下擴(kuò)張，相較于傳統(tǒng)球囊不可控?cái)U(kuò)張，有效降低對血管壁的損傷，能夠完成良好的血管準(zhǔn)備且大大降低夾層的發(fā)生率，同時(shí)完成抗內(nèi)膜增生藥物紫杉醇向血管壁的轉(zhuǎn)移和吸收，從而有效維持管腔的長期通暢。

關(guān)于巧克力球囊，巴泰醫(yī)療的申請相對比較集中，在2017年以及2019年分別申請了6件，2017年的6件申請主要集中在一種非植入式球囊導(dǎo)管的高強(qiáng)度約束支架及應(yīng)用該約束支架的血管擴(kuò)張裝置CN207970164U，球囊導(dǎo)管與約束支架各自具有用于置入血管中的壓縮形態(tài)和用于在血管中擴(kuò)張的膨脹形態(tài)，膨脹形態(tài)下約束支架的最大直徑小于膨脹形態(tài)下的球囊導(dǎo)管的最大直徑，從而降低了對血管的損傷及并發(fā)癥的發(fā)生概率。2019年的專利對約束支架的形態(tài)進(jìn)行了改進(jìn)（具體參見專利CN211301684U）為球囊被約束環(huán)包裹限制而在膨脹后形成交替排布的凸起環(huán)帶和凹陷環(huán)帶，約束支架兼具約束和切割的功能，血管擴(kuò)張裝置的治療過程具有可控性和可預(yù)見性，極大地改善了治療效果，降低了對血管的損傷及并發(fā)癥的發(fā)生概率；同時(shí)為了改進(jìn)在復(fù)雜病變處的推送穿越性能，提高連接強(qiáng)度并提供良好的結(jié)構(gòu)支撐性，推送順暢，避免過度擴(kuò)張損傷血管，將約束支架的兩端與球囊兩端的連接結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)。

3 結(jié)論

通過對上述國內(nèi)外專利申請文獻(xiàn)的梳理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析可知，帶有約束結(jié)構(gòu)的球囊申請量相對不多，由于其結(jié)構(gòu)簡單，可改進(jìn)的方向相對較少。專利申請人相對較少，因此其核心專利相對較集中。但是隨著有介入無植入概念的普及，巧克力藥球必然是發(fā)展的一大趨勢。