噴膜劑成型過程及質量控制關鍵技術探討

鄭榮蕾，楊 放，劉睿鵬，張 梅，田佩靈，劉 濤,4

(1.成都大學 食品與生物工程學院，四川 成都 610106；2.成都天河中西醫科技保育有限公司 新藥中試四川省重點實驗室，四川 成都 610095；3.成都中醫藥大學 藥學院，四川 成都 611137；4.四川省抗病毒中藥產業化工程技術研究中心，四川 成都 610106)

0 引 言

外用制劑是指直接用于皮膚以及黏膜，通過皮膚及黏膜起局部或全身治療作用的制劑.中藥外用制劑是中藥用于臨床的常見劑型之一，能夠較好地避免肝臟的首過效應，保護皮膚及黏膜，提高藥物的生物利用度，從而降低對胃腸道的刺激性及減少不良反應[1].中藥外用制劑一般分為固體外用制劑、液體外用制劑、半固體外用制劑以及其他外用制劑(栓劑、貼劑與混懸劑)等[2].現代外用制劑分為橡膠貼膏劑、凝膠貼膏劑與乳膏劑等[3].中藥外用制劑具有給藥簡單，攜帶方便，生物利用度高，以及患者依從性高等優點，但同時也存在推廣較少，技術不高，籠統指導與理論滯后等不足[4].

傳統的軟膏劑與凝膠劑等使用后帶有明顯的黏膩感，透氣性較差且易導致皮膚過敏或壞死等[5].隨著科技的進步，其他的經皮制劑開始逐漸被開發出來，噴膜劑就是其中的一種，其通常由藥物、溶媒與基質等組成，噴于傷患處，溶劑揮發形成一層完整的薄膜，既可以保護創口，又可以起到緩控釋的作用，常用于嬰幼兒給藥、慢性疾病給藥與燒燙傷等創面給藥.本文就噴膜劑的質量控制關鍵技術進行探討，以期為后續噴膜劑的研究提供一定的參考.

1 外用制劑質量控制指標

目前外用制劑的劑型主要有凝膠劑、巴布劑與膜劑等，外用制劑的質量控制對于提高中藥外用制劑的安全性有著重要的意義.凝膠劑在臨床上使用較為普遍，主要有鼻用凝膠劑、眼用凝膠劑、皮膚凝膠劑、陰道凝膠劑、直腸凝膠劑與口腔凝膠劑等[6].凝膠劑的質量評價指標主要是從外觀、pH值、穩定性試驗、初粘力、剝離強度、耐熱耐寒試驗、微生物限度與刺激性試驗等8個指標進行控制[7-9]；巴布劑又稱中藥凝膠貼膏，系將中藥原材料藥物與適宜的基質混合均勻后涂布于材料上制成的制劑，主要從外觀、含膏量、賦形性、粘附力與耐熱性等5個指標進行控制[10]；膜劑系指原料藥與適宜的成膜材料經加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜使用，主要從外觀(完整光潔、厚度一致、色澤均勻且無明顯氣泡)、重量差異與微生物限度等方面進行控制.

2 中藥噴膜劑質量控制關鍵技術

中藥噴膜劑系指中藥提取物、適宜的成膜材料與溶劑經加工制成的液體制劑，供外用.噴膜劑通過藥用噴瓶將成膜的藥物定性地噴至患部表面，待溶液快速揮發后生成可視或不可視的均勻單一透亮的膜，在連續給藥的時候，也極大減少了感染性創面，是一種結合噴霧劑與膜劑優點的新型透皮制劑[11-12].

噴膜劑在生產與貯藏期間應符合下列規定：原輔料的選擇應考慮到可能引起的毒性和局部刺激性.常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸樹脂類、纖維素類及其他天然高分子材料;常用的溶媒應選擇在30～35 ℃容易揮發的物質，因此溶媒常為不同濃度的乙醇；原料藥物應多選用中藥提取物，藥物細粉不宜入藥；噴膜劑應為均勻的液體，成膜后膜劑外觀應完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡； 膜劑所用的包裝材料應無毒性，能夠防止污染，方便使用，并不能與原料藥物或成膜材料發生理化作用； 除另有規定外，噴膜劑應密封貯存，并在貯運過程中注意防爆.

噴膜劑主要是由成膜基質、藥物與易揮發、低毒性的溶劑組成[13].成膜基質是制成噴膜劑的重要物質，一般應無毒，無刺激，自身穩定性好，且不與藥物反應[14].成膜基質按照來源可以分為天然成膜材料和合成成膜材料[15]；按性質分類可分為聚乙烯醇類化合物、纖維素衍生物及丙烯酸類共聚物等.常見的聚乙烯醇類化合物包括聚乙烯醇類(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與聚乙烯醇縮丁醛(PVB)，纖維素衍生物有羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)與乙基纖維素(EC)等，常用的丙烯酸類共聚物有丙烯酸樹脂、卡波姆與藥用天然高分子材料殼聚糖、甲殼素等[16-19].

近年來，該劑型在醫療器械或消毒產品中應用較多，但該劑型目前尚未被《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)收載，因此無“制劑通則”對其劑型質量進行評價.噴膜劑應具有外用制劑的共性，應該符合《中國藥典》外用制劑項下的制劑通則的要求，同時也有自己劑型的特點，故本課題組建議從膜的顯微性狀 、揮發量、含量均勻度、粘性、保濕性、皮膚刺激性、流動性與pH值等對噴膜劑進行質量控制，用于創傷性傷口的噴膜劑還需要增加無菌的要求.

2.1 膜的顯微性狀

噴膜劑膜的完整性直接影響藥品對于創口的保護性能，同時膜表面的光滑程度與氣泡的多少，直接影響患者的主觀感受及依從性.因此對于噴膜劑成膜之后的膜性質進行質量評價十分必要.噴膜劑膜的顯微性狀是指藥物隨溶劑揮發之后，在創口處或疾病部位呈現完整的膜，經過顯微鏡觀察其外觀、厚薄度、完整度與均勻度等，其評價方法建議如下：

取相同尺寸的潔凈載玻片3片，置于培養皿中，放置于距離樣品噴瓶10 cm的位置，噴射1次樣品，置于(37±0.5) ℃下烘干.置于電子顯微鏡下觀察制得的膜.評分方法可以用加權評分法，如制得的噴膜劑表面光滑，沒有小氣泡，膜薄且均勻，以及完整性最佳者為100分；表面有突起或凹陷，每增加1處減少4分；小氣泡每增加1個減少1分；膜每增加1處不均勻的地方減少4分；邊緣每出現1處缺口減少4分.每1個樣品平行做3組，取3組的平均分作為該樣品在膜的顯微性狀方面的評分.

2.2 揮發量

藥物的揮發量與成膜快慢有著密切的關系，因而對患者使用依從性有一定的影響.噴膜劑的溶媒一般選擇低毒性、易揮發(如乙醇)的試劑，噴膜劑的揮發量與患者的膚感有著密切的關系，因此對噴膜劑的揮發量進行評價具有重要的意義.揮發量系指利用加熱或者其他方法使得樣品中的易揮發溶媒逸出，根據樣品減輕的重量，計算樣品中溶媒的重量，以此來評價試樣的揮發量，其評價方法建議如下：

取相同規格的潔凈培養皿3個，噴入1噴的噴膜劑試樣(舍棄第1噴)，精密稱重，于(32±0.5) ℃下鼓風干燥5 min后取出，稱重，計算5 min的百分揮發量，以最大百分揮發量為最佳的狀態.

2.3 含量均勻度

根據《中國藥典》2020年版四部通則0941項下[20]，透皮貼劑等均應檢查含量均勻度.因此應將含量均勻度作為噴膜劑質量標準體系中的一個評價指標.含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片(個)含量符合標示量的程度[20]，其評價方法建議如下：

取6只相同尺寸的干燥潔凈容量瓶，精密稱重，取噴膜劑供試品1瓶，棄去第1噴之后，噴射1次于容量瓶中，具塞，稱定重量，計算每1噴的噴量.將收集的噴液進行定容后測定含量，根據每1噴的噴量，計算每噴中的有效物質的百分含量(%)以及RSD值(%).RSD值越小說明含量越均勻，附著于皮膚釋放藥物的效果越好.

2.4 粘 性

從狹義來說，粘性就是指藥物對于皮膚或黏膜的附著力.噴膜劑成膜分為成膜前、成膜中與成膜后3個階段.根據噴膜劑的理化性質，噴膜劑的粘性系指藥液噴于患者相應部位后，溶劑揮發，藥物附著于傷患處的程度.噴膜劑在成膜前必須具有一定的粘性，才能附著在皮膚表面，便于釋藥，而成膜后，對衣服等的粘性應較弱，避免污染衣物，破壞藥物膜表面.目前尚無特定的方法測定噴膜劑的粘性.本研究建立了藥物對苯酚紅棉球的粘附性能測定模型，其評價方法建議如下：

取規格相同的潔凈干燥培養皿3個，舍棄第1噴，噴1次樣品于培養皿中，平行制作3個樣品置于(37±0.5) ℃下鼓風干燥箱中，一個作為空白對照，一個成膜后取出，一個2.5 min取出，分別覆于2.5 cm×3.5 cm，重約0.2 g的0.6%苯酚紅染色的棉花上，上面壓300 g砝碼20 s，取下后，用5 mL試樣溶媒將培養皿上物質轉移至離心管中，于離心機中離心，取上清液進行紫外掃描.通過建立標準曲線計算成膜中和成膜后的紫外吸收濃度，根據實際藥物的性質規定其粘性的吸光度范圍，最后可采用加權評分法對粘性進行評分.如本課題組通過對XY-1和XY-2的粘性進行測試發現，成膜中的吸光度不低于0.25，成膜后吸光度不高于0.03者為最佳粘性狀態.

2.5 保濕性

藥物一定的保濕性有利于保持皮膚的濕潤，也有利于滋潤傷口，促進傷口的愈合，因此保濕性是噴膜劑的關鍵性能之一[21-22]，其可使皮膚及黏膜變得柔和，同時控制水分蒸發.常用的保濕劑有甘油、乳酸鈉和透明質酸等.其評價方法建議如下：

取相同規格的干燥潔凈稱量瓶3個，精密稱定質量為M0，精密移取0.5 mL噴膜劑于稱量瓶中，涂抹均勻，放入(32±0.5) ℃烘箱烘至成膜，稱定質量為M1，放入裝有飽和氯化銨溶液或氯化鈉溶液的干燥器中吸濕24 h,將表面水分擦干，稱定質量為M2，每個樣平行3次.

保濕率=(M2-M1)/(M1-M0)×100%

評分=保濕率/最大保濕率×100

2.6 刺激性

燒傷、燙傷與創口等是噴膜劑治療的主要疾病，若不控制藥物的刺激性可能會加重患者病情，導致傷情進一步嚴重，因此需要對噴膜劑進行刺激性考察.刺激性是指非口服藥物制劑給藥后對給藥部位產生的可逆性炎癥改變，若給藥部位產生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性.關于中藥制劑的刺激性實驗，劉沁[23]與Heylings等[24]提出根據給藥之后皮膚的紅斑水腫情況進行評分，從而判斷藥物的刺激性.常用的評價方法是Draize試驗以及人體斑貼實驗，其中Draize試驗中主要選取的對象包括豬、兔與大鼠等，其評價方法建議如下:

用剪刀和脫毛膏去除動物背部脊椎部分的長毛和絨毛[25]，然后用清水洗凈，等待24 h.采用消毒之后的手術刀，在脊椎一側皮膚上畫“+”，以傷表皮但不劃破脂肪組織，出現輕微滲血為標準，作為破損皮膚模型，另一側正常皮膚作為對照.將兩側皮膚平均分成3部分，分別給生理鹽水、噴膜劑試樣與空白基質，連續給藥1周，每天早中晚給藥3次，給藥時間固定.每次給藥后30 min觀察是否出現紅斑或者水腫的狀態并記錄，最后一次給藥之后，觀察0.5、1、12、24和48 h時的皮膚狀態，記錄紅斑水腫狀態，并進行評分.無紅斑無水腫，評分100分；輕度紅斑水腫(勉強可見)，減去10分；中度紅斑水腫(明顯可見)，減去20分；重度紅斑水腫(肉眼可見凸起)，減去40分；皮膚呈現明顯水腫以及紫紅色紅斑，則為0分.

2.7 流動性

流動性系指物體受微小力作用都能連續變形的特性.噴膜劑在噴出至皮膚表面成膜前，流動性越小，患者依從性越強.粘度是流體粘滯性的一種量度，是流體流動力對其內部摩擦現象的一種表示[26].粘度越大表示內摩擦力越大，流動性越小，其評價方法建議如下：

移取噴膜劑，置毛細管粘度計中(粘度計常數為1.264 mm2/s2)，用洗耳球將液體吸至高于第一刻度線，將粘度計調整為垂直狀態[27]，當液體在重力下流至第一刻度線時開始計時，到第二刻度線停止計時，每批噴膜劑樣品平行測定5次.粘度計的毛細管常數與流動時間的乘積即為運動粘度.

由于藥液的粘性與噴出效果相關，粘性越小越容易噴成霧狀形成均勻的膜，但是同時會污染衣物，在體表給藥部位流動，不容易成膜，致使患者依從性較差.因此，在噴霧成型和患者依從性之間，應進行綜合考慮，確定藥液流動性.

2.8 無 菌

用于創傷性傷口的噴膜劑應進行無菌檢查，具體檢測方法參照《中國藥典》2020年版四部通則1101項下[20].

2.9 pH 值

藥品的pH值會影響藥物的穩定性、溶解性、藥效和刺激性等多個方面，噴膜劑作為一種可用于創傷性的外用制劑，因此需要對其進行pH值的考察，具體方法參照《中國藥典》2020年版四部通則0631項下[20].

3 結 語

噴膜劑兼顧噴霧劑和膜劑的雙重優點，是目前一種安全有效的新型給藥系統.噴膜劑雖然出現的時間比較早，也有相關研究成果發表，但并未見有上市藥物，該劑型在醫療器械及消毒產品中常見.我國噴膜劑生產企業僅十余家，企業生產規模普遍較小，噴膜劑新藥，特別是中藥噴膜劑新藥的開發更是屈指可數.其原因多種，主要有生產技術落后，未形成系統的質量控制體系，《中國藥典》目前尚未收載該劑型等.中藥由于成分復雜，如何評價活性成分是否能透過皮膚以達到治療目的是外用制劑研究的重點.中藥噴膜劑的開發，可以從遵循中醫藥理論指導，關注“藥輔合一”，以及建立符合中藥整體特征的評價體系等多個方面進行探索研究[28]，通過研究，建立其質量控制體系，為新藥開發提供指導.

本課題組從膜的顯微性狀、含量均勻度、粘性、保濕性、刺激性、揮發量、流動性、無菌檢查與pH值等方面完成了4個噴膜劑的質量評價，結果表明，上述指標可在一定程度上控制噴膜劑的質量，研究成果可為噴膜劑這一劑型的質量標準建立提供一定的參考.課題組正在研究噴膜劑“剝離強度”的檢驗方法及其標準，以便為其臨床使用提供保障.隨著科學技術的不斷發展，我國藥典也在不斷完善相關藥品及制劑的質量標準，如《中國藥典》2020年版在四部制劑通則0107項下新增了陰道膨脹栓劑，0111項下新增吸入噴霧劑等，相信隨著噴膜劑的開發日益得到重視，《中國藥典》很快會將其收載于制劑通則之中.