基于傾向性評分匹配的結核相關阻塞性肺疾病患者肺功能及影像學特征分析

王益德，田宗祥，李爭，李風森

本研究創新點：

（1）中國作為肺結核和慢性阻塞性肺疾病的高負擔國家，結核相關阻塞性肺疾病（TOPD）造成的危害很大。傾向性評分匹配法作為一種通過對組間協變量進行均衡調整的數據預處理方法，可以一定程度均衡組間協變量差異。

（2）本研究采用傾向性評分匹配法初步分析了TOPD患者的臨床、肺功能及影像學特征；肺功能與影像學指標的相關性研究結果提醒臨床防治肺結核的重要性，上述研究結果可為TOPD的早期防治提供理論依據。

（3）本研究結果顯示，與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者相比，TOPD患者具有年齡偏低、住院時間更長、肺功能阻塞性通氣功能障礙更甚等特點，此外結核受累葉數與肺功能存在負相關關系。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病［1-2］。吸煙、生物質燃料暴露等是造成COPD的傳統危險因素［3］。本課題組前期的一項流行病學調查顯示，肺結核病史同樣是造成COPD患病風險增加的重要原因［4］，另有隊列研究在調整了性別、年齡等混雜因素后發現肺結核病史可作為氣流阻塞性通氣功能障礙的獨立預測因子，其相對危險度估計值為1.37［5］；阻塞性肺疾病負擔研究（the burden of obstructive lung disease，BOLD）也提示肺結核病史是患者晚年發生氣流阻塞的重要危險因素［6］。2013年ALLWOOD等［7］首次提出結核相關阻塞性肺疾病（tuberculosis associated obstructive pulmonary disease，TOPD）的概念。世界衛生組織統計顯示2000—2016年約有16%結核病患者死于TOPD等肺結核后遺癥［8］，在全球范圍尤其是對發展中國家造成了沉重的社會和經濟負擔。

作為肺結核和COPD的高負擔國家，我國關于TOPD的臨床研究和實驗研究仍舊非常匱乏，對該病的了解、認識和重視程度不夠。為此，本研究擬對TOPD相關臨床資料進行回顧性分析，并采用傾向性評分匹配法均衡組間協變量差異以減少研究偏倚、提高研究效率，旨在初步探索TOPD患者肺功能及影像學特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析新疆醫科大學第四臨床醫學院2018年1月至2020年11月臨床診斷為TOPD的患者（TOPD組）387例和COPD患者（COPD組）364例，其中TOPD組男218例，女169例；年齡32～95歲，平均年齡（73.3±10.3）歲。COPD組男249例，女115例；年齡41～96歲，平均年齡（76.2±10.5）歲。本項臨床研究獲得新疆醫科大學第四臨床醫學院委員會審核并批準（批號：2020XE-GS083）。

1.2 診斷標準 TOPD患者診斷需既滿足COPD診斷標準，參考2019年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）［9］；同時符合《中華人民共和國衛生行業標準-結核病分類（WS 196-2017）》中關于陳舊性肺結核的診斷標準［10］。

1.3 排除標準 合并支氣管哮喘、特發性肺間質纖維化、自身免疫性疾病及活動性肺結核等其他呼吸系統疾病。

1.4 臨床資料收集 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、民族、發病年齡、住院天數。

1.5 檢查方法及觀察指標 本研究采用西門子雙源螺旋CT儀獲得影像學指標。囑患者取仰臥位，屏氣進行肺尖至肺底掃描，具體條件設定如下：螺距1.2、200 mAs、120 kV，層距與數據重建層厚度均設置為5.0 mm。記錄患者病變性質、部位、范圍和增強特征。肺功能檢測由具有肺功能資格證的專業技師進行操作，進行嚴格質量把控。采集患者肺功能指標：第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pre）、用力肺活量占預計值百分比（FVC%pre）。

1.6 統計學方法 使用EpiData軟件錄入數據，Stata 13.0和 Empower（R）（www.empowerstats.com，X&Y Solutions，Inc.Boston，MA）進行數據分析，肺功能等部分缺失數據采用刪除法進行處理。首先使用性別、年齡、民族等一般臨床資料作為匹配因素進行傾向性評分匹配，具體按照1∶2傾向性評分匹配策略進行。計數資料使用頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；連續性資料若符合正態性和方差齊性檢驗則使用（±s）描述，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，反之使用非參數Kruskal-Wallis檢驗。因肺結核受累葉數屬于等級資料，其與肺功能的相關性分析采用Spearman秩相關檢驗，Spearman秩相關強弱標準為：微弱負相關（|R|＜0.3）；低度負相關（0.3≤ |R|＜0.5）。設定檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 臨床資料及傾向性評分匹配結果 傾向性評分匹配前，兩組患者性別、年齡、民族比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。將性別、年齡、民族作為匹配變量進行1∶2傾向性評分匹配操作，分別有47例TOPD患者和94例COPD患者匹配成功。匹配后，兩組患者性別、年齡、民族比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

匹配前、后TOPD組患者住院天數均長于COPD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；匹配前兩組發病年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；匹配后TOPD組患者發病年齡低于COPD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 傾向性評分匹配前后兩組臨床資料比較Table 1 Comparative analysis of clinical data before and after propensity score matching between the two groups

2.2 肺功能指標 匹配前，兩組FVC%pre比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TOPD組 FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

匹配后，兩組FVC%pre比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TOPD組 FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 傾向性評分匹配前后兩組肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of lung function indexes between the two groups before and after matching propensity score

表2 傾向性評分匹配前后兩組肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of lung function indexes between the two groups before and after matching propensity score

注：FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積/用力肺活量，FEV1%pre=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，FVC%pre=用力肺活量占預計值百分比；匹配前肺功能指標數據存在缺失

?

2.3 影像學表現 共317例TOPD患者完成影像學檢查。TOPD患者肺部CT顯示多處鈣化結節等結核瘢痕，部分患者存在一定程度的肺氣腫和支氣管擴張征象，見圖1～3。TOPD患者左肺上、舌、下葉的結核瘢痕陽性分別為176例（55.5%）、120例（37.9%）和126例（39.7%），右肺上、中、下葉的結核瘢痕陽性分別為215例（67.8%）、142例（44.8%）、168例（52.9%）；左肺的支氣管擴張征象主要集中在左肺舌葉，右肺主要位于中葉、下葉；肺氣腫在雙肺間分布較為均衡，見圖4。

圖1 TOPD患者肺部影像學表現Figure 1 Pulmonary imaging findings of TOPD patients

圖2 TOPD患者肺部影像學表現Figure 2 Pulmonary imaging findings of TOPD patients

圖4 TOPD患者肺部影像學特征分布Figure 4 Distribution of pulmonary imaging features of TOPD patients

2.4 受累葉數與肺功能的Spearman相關性分析受累葉數與FEV1/FVC、FEV1%pre、FVC%pre均呈負相關（rs=-0.202，P=0.011；rs=-0.456，P＜0.001；rs=-0.442，P＜0.001），見圖 5～7。

圖5 受累葉數與肺功能FEV1/FVC關系的散點圖Figure 5 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FEV1/FVC

圖6 受累葉數與肺功能FEV1%pre關系的散點圖Figure 6 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FEV1%pre

圖7 受累葉數與肺功能FVC%pre關系的散點圖Figure 7 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FVC%pre

3 討論

本研究提示TOPD患者具有年齡偏低、住院時間更長、肺功能阻塞性通氣功能障礙更甚等特點，此外，該病影像學的結核受累葉數與肺功能存在負相關關系。需要說明的是，盡管研究嘗試采用傾向性評分匹配方式對兩組間協變量進行調整以減少回顧性研究固有的選擇性偏倚，但是受回顧性研究證據等級偏低及樣本量有限等影響，上述結論仍有待多中心高質量的前瞻性研究進一步證實。

一項薈萃分析結果顯示，肺結核與COPD存在明顯正相關關系，這一聯系在40歲以下人群中尤為顯著，提示肺結核可能會導致COPD的發生或提前發生［11］。本研究納入的TOPD與COPD患者的年齡分別為（73.3±10.3）歲和（76.2±10.5）歲，發病年齡分別為（59.0±12.8）歲、（60.4±13.8）歲，傾向性評分匹配后這種差異仍然存在，與YAKAR等［12］研究結論一致。TOPD患者年齡偏低可能與肺結核相關肺損害發生較早，而吸煙、傳統生物質燃料暴露等其他因素相關的肺損害發生較慢且晚有關［7］。此外，本研究也顯示TOPD患者的住院天數長于COPD組。目前關于此現象相關研究仍然存在矛盾，LEE等［13］報道的一項病例對照研究顯示TOPD患者與COPD患者相比，咯血現象更加常見，然而兩組患者在呼吸癥狀、病情加重和住院時間方面無顯著差異。反觀研究方法，本研究僅將性別、年齡、民族等基線數據進行匹配分析，而LEE等［13］除此之外也將肺功能FEV1作為匹配變量進行分析。上述研究方法的差異提示兩組患者在基線均衡情況下TOPD組可能住院時間更長，然而在基線資料和肺功能均衡的情況下，兩組患者的病情加重和住院時間方面可能無顯著差異。當然，上述兩種方法均為小樣本的病例對照研究，相關結論仍待深入研究。此外，目前非結核分枝桿菌肺病有日漸增多趨勢，其病理、影像學及臨床特征與肺結核十分相似，本研究納入的陳舊性肺結核可能包含一部分非結核分枝桿菌肺病患者，并未對其進行進一步劃分。

目前關于TOPD患者肺功能特征的研究逐漸增多。PLIT等［14］研究發現肺結核患者通常在確診結核病后6個月內出現最大限度地肺功能喪失；結核發作次數的增加也加速了FEV1損傷，在1次、2次和3次結核發作后平均損失分別為153 ml、326 ml和410 ml［15］；一項前瞻性研究結果顯示，即便肺結核患者接受了抗結核治療后肺功能得到改善，仍然有28%和24%的患者出現殘余氣流限制或限制性模式［14］。本研究發現TOPD患者的肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD患者，提示TOPD患者肺功能阻塞性通氣功能障礙較COPD患者更嚴重。目前引起TOPD患者肺功能改變的機制研究仍然較少。本研究采用Spearman秩相關分析結果顯示，結核所致受累葉數與肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%pre、FVC%pre均呈負相關，盡管這種關聯非常微弱，但仍提示TOPD患者肺功能降低可能與結核瘢痕等結核后遺癥導致肺組織結構形態學改變有關。HWANG等［16］研究也發現，有影像學改變的患者其GOLD分級更高。然而，也有研究顯示氣流阻塞發生在影像學改變小的患者中，提示影響TOPD患者肺功能的原因并非單純的結核所致影像學受累，也可能與慢性氣道炎癥等其他因素有關［17-18］。

總之，本研究初步分析了TOPD患者的臨床、肺功能及影像學特征。肺功能與影像學指標的相關性研究結果提示臨床防治肺結核的重要性，尤其是對于臨床上已經出現結核所致肺組織受累的患者，加強其肺功能監測和早期干預性治療，可能對于預防TOPD的發生或減緩該病進展具有重要意義。

作者貢獻：李風森提出研究思路，對文章的知識性內容作批評性審閱、質量控制、校審和監督管理；王益德、田宗祥、李爭進行論文的構思與設計、數據分析、起草與修訂。

本文無利益沖突。