預測高血壓病患者合并慢性腎臟病風險的列線圖模型構建*

楊繼 ，張垚 ，高晟瑋 ，張秀玲 ，張秋月 ，趙英強

（1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津市北辰區西堤頭社區衛生服務中心，天津 300408；3.天津中醫藥大學第二附屬醫院心血管二科，天津 300250）

高血壓病是一種以體循環動脈收縮期和（或）舒張期血壓持續升高為主要臨床表現，伴或不伴有多種心血管風險因素的綜合征。高血壓病是多種心、腦血管疾病的重要病因和風險因素，影響心、腦、腎等重要臟器的結構和功能，最終導致器官功能衰竭[1]。據《中國心血管健康與疾病報告2019》和《國家基層高血壓防治管理指南2020》顯示，中國人群高血壓病的患病率仍呈升高趨勢，存在自南到北遞增、民族區域差異明顯的特點。知曉率、治療率、控制率有所改善，但總體仍處于較低的水平[2-3]。腎臟是高血壓病損傷的主要靶器官之一，慢性腎臟病是高血壓病常見的并發癥。血壓控制不力引起廣泛腎小動脈與腎小球硬化，是高血壓病患者合并慢性腎臟病的主要發病機制[4]。作為慢性腎臟病的首要影響因素，重視高血壓病防控的必要性，提高風險評估與健康管理能力，將有力控制慢性腎臟病的發生與發展[5]。本研究旨在通過分析高血壓病病患者合并慢性腎臟病的相關風險因素，構建列線圖模型，以期為慢性腎臟病的早期預警提供依據。

1 研究資料

1.1 一般資料 依托天津市基層醫療衛生信息管理系統，采用整群抽樣方法，選取天津市北辰區2018年1月1日—2019年12月31日常駐居民健康體檢資料，符合高血壓病診斷、資料保存完整的4 784例高血壓病患者為研究對象，其中男2193例（44.67%），平均年齡（66.38±10.10）歲；女 2 591例（55.33%），平均年齡（67.52±8.80）歲。

1.2 診斷標準 高血壓病診斷標準參考《國家基層高血壓防治管理指南2020版》及2021年歐洲高血壓學會（ESH）發布的《2021 ESH診室和診室外血壓測量的實踐指南》中關于高血壓病診斷標準[2，6]。慢性腎臟病診斷標準參考2012年美國改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）制定的《慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南》中關于慢性腎臟病的診斷標準[7]。

1.3 納入標準 1）符合高血壓病診斷標準。2）患者基本信息和病歷資料完整。3）年齡不限。

1.4 排除標準 1）非本地區常駐居民。2）基本信息或病例資料不完全患者。3）繼發性高血壓病患者。4）高血壓病危象患者。5）合并嚴重心腦血管、呼吸、腫瘤、內分泌、自身免疫系統等影響腎功能的疾病。6）腎臟自身病變。7）有精神病史、認知功能障礙、癡呆患者。8）妊娠高血壓病。

1.5 倫理審查 本研究已通過天津中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會審批（倫理編號2020-11-01）。

2 研究方法

2.1 資料提取 篩選研究數據，提取4 784例高血壓病患者的基本信息和病歷資料，具體包括姓名、性別、年齡、體質指數、腰圍、吸煙、飲酒、飲食偏好、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、雙上肢收縮血壓、血常規、血糖、血脂、肝功能、腎功能、合并癥（糖調節受損、2型糖尿病、左室肥厚、冠心病、陳舊性心肌梗死、房顫、腦卒中、脂肪肝、膽囊炎、肝囊腫、肝血管瘤、高尿酸血癥、高脂血癥）、中醫體質，進行數據清洗后，存入Excel數據庫中。

2.2 體質判定標準 體質分類的判定嚴格參照《中醫體質分類與判定》[8]。

2.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理，單因素分析中，計數資料的比較采用χ2檢驗；計量資料中服從正態分布用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態分布的用中位數，四分位數間距（M，Q）表示，組間比較采用兩獨立樣本的非參數檢驗。通過二元Logistic回歸分析篩選高血壓病的獨立影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。采用R 4.0.3中“rms程序包”建立列線圖模型，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型擬合優度，同時繪制受試者工作特征曲線（ROC），并計算靈敏度、特異性、準確度、校準度評價模型的預測能力，最后采用臨床決策曲線分析對模型臨床效能進行評價。

3 研究結果

3.1 高血壓病患者發生慢性腎臟病的影響因素分析

3.1.1 單因素分析 兩組患者在年齡、性別、白細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸煙情況、飲食偏好、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、糖調節受損、2型糖尿病、冠心病、陳舊性心肌梗死、新發房顫、脂肪肝、高尿酸血癥、中醫體質23個因素上存在顯著差異（P＜0.05），構成了高血壓病患者發生慢性腎臟病的可疑風險因素。

3.1.2 多因素Logistic回歸分析 將表1單因素分析中P＜0.05的23個因素先進行多重共線性檢驗，結果顯示，各因素容差均＞0.1，方差膨脹因子（VIF）均＜10，提示各因素之間不存在多重共線性，可納入二元Logistic回歸分析。以是否合并慢性腎臟病為因變量，采用向前LR法進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、新發房顫、高尿酸血癥、高血壓家族史、高血壓病程、中醫體質是高血壓病患者合并慢性腎臟病的獨立風險因素（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組臨床資料的單因素分析比較Tab.1 Single factor analysis and comparison of clinical data between the two groups

3.2 列線圖模型（Nomogram）構建 利用表2中年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房顫、高尿酸血癥、高血壓病家族史、高血壓病病程、中醫體質9個風險預測指標構建列線圖模型。該模型能個性化計算每個獨立風險因素對應分數并統計總分，總分對應的預測值即為高血壓病患者合并慢性腎臟病的預測概率。例如某高血壓病患者，中醫體質為濕熱質，年齡70歲，空腹血糖10 mmol/L，血尿素氮14 mmol/L，有高尿酸血癥、有高血壓病家族史，無新發房顫，有冠心病，高血壓病程12年，則該患者對應得分為12.5+17.5+18+39+11+25+0+12.5+5=140.5分，列線圖預測慢性腎臟病風險約為18%。見圖1。

圖1 預測高血壓病患者合并慢性腎臟病的列線圖模型Fig.1 A nomogram model for predicting hypertension patients with chronic kidney disease

表2 高血壓病患者合并慢性腎臟病可疑風險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of suspected risk factors for chronic kidney disease in patients with hypertension

3.3 列線圖模型評價

3.3.1 模型擬合度 通過Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗，卡方值=12.469，P＞0.05，差異無統計學意義，表明本回歸方程解釋力度較強，有較好擬合度。

3.3.2 模型預測能力評價（靈敏度、特異性、準確度） 列線圖模型的預測能力評價主要通過計算一致性指數（C-index）對模型進行檢驗[9-10]。通過計算本模型C-index（等同ROC曲線下面積AUC）為0.742（95%CI=0.724，0.761），取最大約登指數為0.357，對應最高切點值（PI）為0.182，此時預測的準確度最高，診斷靈敏度為63.18%，特異性為72.54%，準確度為84.26%，見表3。經過1 000次bootstrap自抽樣進行Calibration內部校正，顯示校正曲線（實線）與斜率等于1的對角虛線（理想預測情況）基本接近，平均絕對誤差=0.004，提示列線圖預測慢性腎臟病發生與內部抽樣的相關性較好。見圖2。

圖2 高血壓病患者合并慢性腎臟病列線圖模型的校正曲線Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for patients with hypertension and chronic kidney disease

表3 列線圖模型預測能力評價Tab.3 Evaluation of the predictive ability of the nomogram model

3.3.3 模型臨床效能評價（決策分析） 臨床決策曲線（DCA）的解釋依賴于預測曲線的凈收益與兩種極端情況曲線的凈收益相比較。在特定的Pt中，擁有最高的凈收益值的策略是最優的。圖3顯示，橫坐標為閾值概率Pt（高血壓病患者合并慢性腎臟病概率為P，當P達到某個閾值Pt時即為陽性，此刻需采取干預措施），縱坐標表示患者凈獲益。圖中藍線代表列線圖模型，紅線代表以尿素氮為代表的單一因素模型，水平線代表所有病例都不是高血壓病患者合并慢性腎臟病患者（Pa

臨床影響曲線（CIC）可以進一步反映使用列線圖模型預測1 000例的風險分層，顯示“損失：受益”坐標軸，賦以8個刻度，圖中紅色仍為以尿素氮為代表的單一因素模型，藍色仍為列線圖模型，灰色代表實際發病情況，結果發現，與單一模型相比，列線圖模型曲線與實際患病情況曲線差值更小，提示列線圖模型與臨床實際患病情況更加擬合，見圖3。

圖3 列線圖預測模型臨床效能檢驗Fig.3 Clinical efficacy test of nomogram prediction model

4 討論

慢性腎臟病已成為當今全球關注的重大公共健康衛生問題，患病率高，且因持續進展而需要腎臟替代治療，心血管并發癥發生率及死亡率等更是逐年上升。慢性腎臟病患者是心血管疾病的高危人群。高血壓病是慢性腎臟病進展的首要風險因素。因此，開展高血壓病人群中慢性腎臟病防控研究，對于減少心血管事件發生具有重要意義，其中管理防控相關風險因素，建立風險預測模型是防控慢性腎臟病發生發展的基石[11-12]。

高血壓病患者合并慢性腎臟病防控的第一要務是識別和控制風險因素。本研究對4 784例社區高血壓病患者的臨床資料進行分析，結果發現16.18%的高血壓病患者合并慢性腎臟病，單因素分析結果顯示，年齡、性別、白細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸煙、飲食偏頗、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、既往合并糖調節受損、2型糖尿病、冠心病、陳舊性心肌梗死、房顫、脂肪肝、高尿酸血癥、中醫體質與慢性腎臟病發生有關。經多因素Logistic回歸分析得出，年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房顫、高尿酸血癥、高血壓病家族史、高血壓病病程、體質類型9個風險指標是高血壓病患者合并慢性腎臟病的獨立風險因素。進一步分析可以發現：年齡每增加1歲，慢性腎臟病的患病風險增加1.012倍，這與陳李薩、趙西芳等[13-14]研究結果相一致。其原因可能與隨著年齡的增長，腎功能會發生進行性退化而導致腎小球濾過率（GFR）下降。相關研究也表明，GFR隨著年齡增長而逐漸下降，年齡每增加1歲，慢性腎臟病的患病風險增加1.019倍[15]；空腹血糖每增加1 mmol/L，慢性腎臟病的患病風險增加1.082倍，其發病機制可能與持續血糖升高可誘發腎小球系膜增生和腎毛細血管損壞，也有研究報道了約40%的糖尿病患者會發生慢性腎臟病，其中大部分患者將逐漸進展為終末期腎病[16-18]；高血壓病人群中，合并冠心病患者慢性腎臟病的患病風險是未合并冠心病者的1.541倍，合并新發房顫患者慢性腎臟病的患病風險是未合并新發房顫患者的2.228倍，多項研究已證實，冠心病、房顫可明顯增加慢性腎臟病的發病風險，其發病機制可能與心臟形態及功能的改變引起腎血流動力學異常及神經內分泌系統異?；罨?，導致腎功能逐漸衰退[19]。高尿酸血癥患者慢性腎臟病的患病風險是非高尿酸血癥患者的1.439倍，其機制可能與腎小球內皮功能障礙、腎內腎素-血管緊張素系統激活、血管平滑肌細胞增生、白介素-6合成增加、胰島素抵抗以及內皮一氧化氮產物受損等有關[20]。有高血壓病家族史患者慢性腎臟病發生風險是無家族史的2.385倍，高血壓病病程≥10年患者，慢性腎臟病發生風險是高血壓病病史＜10年的1.185倍，都表明高血壓病對慢性腎臟病的發生有重要作用，高血壓影響慢性腎臟病發生發展的作用應引起足夠重視。中醫體質中，氣虛質、氣郁質、痰濕質相對陰虛質更不容易發生慢性腎臟病，濕熱質、血瘀質相對陰虛質更容易發生慢性腎臟病。為進一步明確以上各影響因素的危險程度，利用上述9個預測指標構建了列線圖模型，結果發現體質類型對高血壓病患者合并慢性腎臟病的影響最大，其次是空腹血糖、血尿素氮和高血壓病家族史。在體質類型中，影響最大的是痰濕質，其次是血瘀質、陽虛質，氣郁質影響最小。痰濕質不僅是高血壓病發病的重要風險因素，同時也是高血壓病患者合并慢性腎臟病的重要影響因素[21]。空腹血糖、血尿素氮水平與高血壓病患者合并慢性腎臟病成正相關，這也提示高血壓、高血糖對于慢性腎臟病有著共同的發病因素，也提示了高血壓病人群應當重視血糖管理。高血壓病家族史也是影響高血壓患者合并慢性腎臟病的重要因素之一，項偉忠等[22]研究已表明高血壓病家族史可增加隱匿性高血壓病的發生率和患者的器官損害。因此，結合本研究，對有高血壓病家族史者應加強隱匿性高血壓病的監測，對于預防慢性腎臟病發生具有積極作用。有研究發現超重/肥胖、高脂血癥與高血壓病患者合并慢性腎臟病密切相關，盡管本研究中體質指數、高脂血癥未能納入預測模型，也應當重視控制體質量、降脂治療對減少慢性腎臟病發生具有重要意義。

構建風險預測模型是防控的另一重要手段。良好的預測模型能準確預測疾病發生的風險，幫助臨床發現高?；颊撸瑢Ω呶；颊哌M行密切關注、有效管理，能很大程度上降低和減少疾病發生率。列線圖模型是建立在多因素Logistic回歸分析的基礎上，通過評分與結局事件發生概率之間的函數轉換關系，從而計算出該個體結局事件的預測值，可將復雜的回歸方程轉變為可視化的圖形，使預測模型的結果更具有可讀性，方便對患者進行評估[23]。目前，在高血壓病人群中開展慢性腎臟病的防控研究多注意對風險因素的防控，尚缺乏完整有效的列線圖模型來進行定量分析。因此，本研究所建立的列線圖模型具有一定的預測能力和臨床應用價值。首先，通過Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗顯示回歸方程擬合度強，模型一致性指數C-index為0.742，診斷靈敏度為63.18%，特異性為72.54%，準確度為84.26%。表明其預測能力和實際診斷有較高的吻合率，能對84%以上的患病人群作出提前預警；其次，通過1 000次bootstrap自抽樣繪制Calibration校正曲線，顯示校準曲線（實線）與斜率等于1的對角虛線（理想預測情況）基本接近，平均絕對誤差為0.004，提示列線圖模型預測高血壓病患者合并慢性腎臟病的發生與內部抽樣的相關性較好，使診斷更加精確化；第三，通過臨床決策分析，當患病率在14%～63%之間，列線圖模型可為患者帶來臨床凈收益，臨床實用性強；第四，構建列線圖模型的指標簡單易得，獲取成本相對較低，模型能夠方便基層社區醫院的醫師使用。

本研究也存在一定不足：首先，本研究數據來源較為單一，樣本量小且納入研究的風險因素不全面，故無法避免偏倚；其次，在模型的驗證方面，僅進行了內部驗證，還缺少來自其他中心的外部驗證結果來檢驗模型的外推性，因此，在模型的臨床應用推廣方面，仍需要進行大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來給予更多的外部證據支持，進一步探討高血壓病患者合并慢性腎臟病的風險因素，優化列線圖模型。第三，目前國內缺乏類似研究報道來進行橫向比較，因此所建立的預測模型有待進一步豐富數據加以驗證。

綜上所述，本研究以篩選出的9個風險預測指標，構建了高血壓病患者合并慢性腎臟病的列線圖模型，并對模型進行了驗證和評價。結果表明，模型具有較好的預測能力和臨床效能，可以通過列線圖模型快速計算慢性腎臟病的發生風險，能為早期采取針對性的治療和干預措施提供科學依據。