芪藶強心膠囊對射血分數保留心力衰竭患者生活質量影響的Meta分析*

葛昭 ，劉春香 ，林姍姍 ，王賢良 ，毛靜遠

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院、國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；2.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；3.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

心力衰竭是指由多種原因引起心臟結構和/或功能發生異常改變導致心室收縮和/或舒張功能發生障礙而引發的一組以呼吸困難、疲乏、液體潴留等為主要表現的臨床綜合征[1]。隨著高血壓病、糖尿病等慢性疾病的有效防治及人口老齡化問題加重，心力衰竭的發病率及死亡總數均呈上升趨勢[2]。射血分數保留心力衰竭（HFpEF）又稱射血分數正常心力衰竭、舒張性心力衰竭，發病人數約占心力衰竭總數的一半[3]，其遠期預后差，與射血分數減少心力衰竭（HFrEF）的再住院率及病死率相當。此外，有研究[4]顯示，呼吸困難、活動力下降等癥狀的進行性加重及反復發作使HFpEF患者的生活質量持續下降，由于HFpEF的病理生理機制具有高度異質性，目前針對HFrEF有效的治療方案對于HFpEF患者的獲益并不明顯。因此，如何在現代醫學治療的基礎上尋求進一步提高HFpEF患者生活質量、改善遠期預后的治療方法成為當前值得關注的問題。

近年來研究發現中醫藥以其多成分和多靶點調控的作用特點在治療HFpEF方面具有一定優勢。HFpEF可根據其證候特點歸屬于中醫學“胸痹”“喘證”“水腫”等病證范疇，病機屬本虛標實，治療多以益氣活血為主[5]。臨床研究[6-7]顯示在常規西藥治療基礎上聯用益氣活血類中藥復方可有效改善HFpEF患者的生活質量及遠期預后。

芪藶強心膠囊是由黃芪、附子、丹參、葶藶子等組成的具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫功效的中成藥，既往研究表明在西醫常規治療基礎上聯用芪藶強心膠囊能夠降低HFrEF患者N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，被《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014版）》推薦用于治療HFrEF[8]。近年來隨著研究的深入，多項臨床研究亦顯示芪藶強心膠囊可提高HFpEF的臨床療效，尤其在改善HFpEF患者生活質量方面顯示出其獨特優勢。由于單個研究樣本量較小，相關證據質量較低，故當前芪藶強心膠囊應用最多的仍在治療HFrEF方面。基于此，本研究對芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療HFpEF的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，并基于GRADE標準對證據質量進行分級，旨在系統評價芪藶強心膠囊聯合西醫常規對HFpEF患者的生活質量影響的有效性及安全性，從而為指南制定及臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 芪藶強心膠囊治療HFpEF的臨床隨機對照試驗（RCT），僅限中、英文。

1.1.2 研究對象 納入的慢性心力衰竭患者必須符合公認的指南、共識或教材中關于HFpEF的診斷標準之一，包括《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[1]《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]《中國心力衰竭診斷與治療指南 2018》[9]等。LVEF≥45%，性別、年齡、種族及病程不限。

1.1.3 干預措施 芪藶強心膠囊組應用芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療，西醫常規治療組應用西醫常規治療或西醫常規治療聯合安慰劑。兩組用藥劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 1）臨床綜合療效。2）中醫證候療效。3）明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分。4）6 min步行距離（6MWD）。5）左室射血分數（LVEF）。6）舒張早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期運動速度（E/e’）。7）左心房容積指數（LVAI）。8）藥物不良反應。

1.1.5 排除標準 1）觀察兩種或兩種以上中醫治療方式混合療效。2）組間基線資料有差異或無可比性。3）無法獲取全文、研究數據不完整或有誤的文。4）重復發表的文獻，只納入質量最高的一篇。5）細胞動物實驗、回顧性研究、個案報道、Meta分析、綜述或專家評述等非RCT研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（VIP）、維普資訊中文科技期刊數據庫（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library 共7個中英文數據庫，檢索時間均從建庫至2020年8月1日。采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索。中文檢索詞包括：1）“芪藶強心”。2）“心力衰竭”或“心衰”或“心功能不全”及各檢索詞同義詞；英文檢索詞包括：1）“qiliqiangxin”。2）“ heart failure”及各檢索詞同義詞。此外，追蹤檢索相關文獻的參考文獻列表以免遺漏。

1.3 文獻篩選與信息提取 首先由兩名研究者獨立閱讀文獻題目及摘要，根據納入與排除標準確定是否納入。篩選完成后交叉核對，如遇分歧則通過雙方討論決定或由第3名研究者協助判斷。

1.4 方法學質量評價 采用《Cochrane評價手冊5.1.0》中的偏倚風險評估工具[10]對納入研究的方法學質量進行評價，包括隨機序列生成方法、分配隱蔽、研究對象與實施者盲法、研究結果評估者盲法、不完整結局數據、選擇性報告和其他偏倚7個條目。針對每個條目作出“低”“高”“不清楚”風險的評估。

1.5 統計分析 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。對于二分類變量，采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（95%CI）表示效應量。對于連續性變量，采用加權均數差（WMD）及其95%CI表示效應量。使用χ2檢驗和I2檢驗對異質性進行檢驗，檢驗水準設定為0.1。當P＞0.1且I2＜50%時，認為研究間異質性較小，使用固定效應模型對其進行合并效應檢驗；當P≤0.1且I2≥50%時，認為異質性較大，則進一步分析異質性來源并使用亞組分析或敏感性分析處理臨床異質性，如無明顯臨床異質性則使用隨機效應模型對其進行合并效應檢驗；數據無法合并時，采用描述性分析。P<0.05時表示差異有統計學意義。若納入研究數量足夠（≥10篇），繪制倒置漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

1.6 證據質量評價 采用GRADE評價體系對證據級別進行評價[11]，最終將證據質量分為高、中、低、極低4個等級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到3138篇相關文獻，經過篩選最終納入26篇。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature search flow chart

2.2 納入文獻的基本特征 最終納入26項RCT，發表年限為2012—2019年。共2 221例HFpEF患者，其中芪藶強心膠囊組1 111例，西醫常規治療組1 110例。納入研究中6項研究提及中醫辨證分型（陽氣虛乏、血瘀水停證或氣虛血瘀證）。芪藶強心膠囊組干預措施均為芪藶強心膠囊聯合西醫常規治療，芪藶強心膠囊用藥劑量均為每次1.2 g，每日3次；西醫常規治療組干預措施為西醫常規治療或西醫常規治療聯合安慰劑。療程1～12個月不等。結局指標包括臨床綜合療效、中醫證候療效、MLHFQ評分、6MWD、LVEF、E/e’、LAVI、藥物不良反應。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 General characteristics of included literatures

2.3 納入研究的方法學質量評價 方法學質量評價結果如下：1）隨機序列生成方法：9項研究為低風險[18-19，23-25，27，29，37-38]；1 項研究[16]按照“治療方法不同”進行分組，偏倚風險為高風險，其他研究均未提及具體隨機分組方法。2）分配隱藏：所有研究均未提及實施分配隱藏。3）研究對象與實施者盲法：1項研究[32]通過采用安慰劑模擬實現雙盲設計，偏倚風險為低風險；1項研究[32]采用單盲設計，偏倚風險為低風險；余24項研究均未報告盲法的實施情況，因結局指標的主觀性，其測量或判斷會受到影響，致使患者、試驗者或結局評估者的盲法風險列為高偏倚風險。4）研究結果評估者盲法：1項研究[21]通過采用安慰劑模擬實現雙盲設計，偏倚風險為低風險，余25項研究均未報告是否對評估者施盲，故偏倚風險為不清楚。5）不完整結局數據：1項研究[33]報告有樣本脫落，且解釋原因，其余均未報告退出和脫落情況，故偏倚風險均為低風險。6）選擇性報告：未發現有選擇性報告解決，偏倚風險為不清楚。7）其他偏倚：所有研究均沒有足夠信息評估是否存在其它偏倚風險，評為不清楚。納入研究的質量評價見圖2。

圖2 納入研究方法學質量評價占比圖Fig.2 Quality evaluation of incluedstudies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床綜合療效 15項研究報告了臨床綜合療效[12-13，15-16，18-20，22-24，26，28，34-36]，異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性（P＝0.97，I2＝0%），故采用固定效應模型分析。Meta結果顯示：芪藶強心膠囊組與西醫常規治療組間差異具有統計學意義[RR＝1.24，95%CI（1.18，1.31），P＜0.000 01]，提示在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可提高HFpEF患者的臨床綜合療效，見圖3。漏斗圖對稱性欠佳，提示可能存在發表偏倚，見圖4。

圖3 臨床綜合療效的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plots of comprehensive clinical efficacy

圖4 臨床綜合療效的Meta分析漏斗圖Fig.4 Meta-analysis funnel plot of clinical comprehensive efficacy

2.4.2 中醫證候療效 4 項研究[16，19，21，29]報告了中醫證候療效，異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性（P=0.35，I2＝8%），故采用固定效應模型分析。Meta結果顯示芪藶強心膠囊組與西醫常規治療組間差異具有統計學意義[RR＝1.18，95%CI（1.05，1.32），P＝0.005），提示在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可提高HFpEF患者的中醫證候療效，見圖5。

圖5 中醫證候療效的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plots of traditional Chinese medicine syndrome

2.4.3 MLHFQ 評分 5 項研究[14，24-25，33，35]報告了MLHFQ評分，經過異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性（P＝0.23，I2＝29%），故采用固定效應模型分析。Meta結果顯示：芪藶強心膠囊組與西醫常規治療組間差異具有統計學意義[WMD＝-8.70，95%CI（-10.24，-7.17），P＜0.000 1），提示在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可降低HFpEF患者的MLHFQ評分，改善HFpEF患者生活質量，見圖6。

圖6 MLHFQ評分的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plots of quality of life

2.4.4 6MWD 7 項研究[12，14，17-18，21，25，27]報告了6MWD，經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P＜0.000 01，I2＝88%），分析原因可能由于患者干預療程的不同導致，故采用隨機效應模型分析。Meta結果提示：在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可增加HFpEF患者的6MWD，差異有統計學意義[WMD=58.78，95%CI（38.79，78.76），P＜0.000 01]，尚未發現隨干預療程逐漸增大的獲益。見圖7。

圖7 6MWD的Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analysis forest plots of 6MWD

2.4.5 LVEF 7 項研究[12，14，23，30-32，36]報告了 LVEF，經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P＝0.01，I2=62%），根據患者干預療程的不同進行亞組分析，分為1個月組、2個月組、3個月組、6個月組，共4個亞組，各研究間仍存在較大異質性。進行敏感性分析以明確異質性來源，剔除1項研究[37]后發現，異質性明顯減小（P＝0.19，I2=33%），查閱原文發現，異質性較大的原因可能是患者年齡差異造成的。故對其余6項研究采用固定效應模型進行分析。亞組分析顯示：1）1個月組：納入2項研究，結果顯示聯用芪藶強心膠囊在提高LVEF方面優于西醫常規治療，差異有統計學意義[WMD=3.96，95%CI（2.71，5.20），P＜0.000 01]。2）2 個月組：納入 2 項研究，結果顯示芪藶強心膠囊組優于西醫常規治療組，差異有統計學意義[WMD=3.74，95%CI（1.22，6.25），P＝0.004]。3）3個月組：納入1項研究，結果顯示2組間差異有統計學意義（P＜0.05），表明聯用芪藶強心膠囊在提高LVEF方面優于西醫常規治療。4）6個月組：納入2項研究，結果顯示芪藶強心膠囊組提高LVEF優于西醫常規治療組，差異有統計學意義 [WMD=6.50，95%CI（3.74，9.26），P＜0.000 01]。Meta 分析結果提示在西藥常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可提高HFpEF患者的LVEF，差異有統計學意義[WMD=4.06，95%CI（3.12，5.00），P＜0.000 01]，且療程為6個月時提高LVEF的療效更顯著，見圖8。

圖8 LVEF的Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plots of LVEF

2.4.6 E/e’ 6 項研究[17-18，25，30，32，37]報告了 E/e’，經過異質性檢驗提示各研究間異質性大（P＝0.03，I2=60%），根據患者干預療程的不同進行亞組分析，分為2個月組、3個月組、6個月組，共3個亞組，各研究間仍存在較大異質性。進行敏感性分析以明確異質性來源，剔除1項研究[37]后發現，異質性明顯減小（P＝0.32，I2=14%），故對其余5項研究采用固定效應模型進行分析。亞組分析顯示：1）2個月組：納入2項研究，結果顯示聯用芪藶強心膠囊在降低E/e’方面與西醫常規治療相比，差異無統計學意義[WMD=-1.37，95%CI（-2.95，0.21)，P＝0.09]。2）3個月組：納入2項研究，結果顯示芪藶強心膠囊組優于西醫常規治療組，差異有統計學意義[WMD=-3.39，95%CI（-4.57，-2.22)，P＜0.000 01]。3）6 個月組：納入 1 項研究，結果顯示2組間差異有統計學意義（P＜0.05），表明聯用芪藶強心膠囊在降低E/e’方面優于西醫常規治療。Meta分析結果提示芪藶強心膠囊組E/e’水平的降低優于西醫常規治療組，差異有統計學意義[WMD=-2.70，95%CI（-3.52，-1.88），P＜0.000 01]，且療程≥3個月時的療效更顯著，見圖9。

圖9 E/e’的Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plots of E/e’

2.4.7 LAVI 3 項研究[12，31]報告了 LAVI，經過異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性（P=0.34，I2=7%），故采用固定效應模型分析。Meta結果顯示：芪藶強心膠囊組與西醫常規治療組間差異具有統計學意義[WMD=-5.68，95%CI（-6.83，-4.53），P<0.000 01]，提示在西醫常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊可降低HFpEF患者的LAVI，改善HFpEF患者的心臟舒張功能，見圖10。

圖10 LAVI的Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analysis forest plots of LAVI

2.4.8 不良反應發生率 10項研究報告了不良反應[12，14-15，19，21-22，26，28，30，35]，經過異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性（P=0.77，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta結果顯示：與西醫常規治療組相比，芪藶強心膠囊組的不良反應發生率未見顯著增加，兩組差異無統計學意義（OR=0.57，95%CI（0.24，1.36），P=0.20]，見圖 11。其中藥物不良反應主要包括腹瀉、低血鉀、低血壓、惡心、納差等胃腸道不適，兩組均未出現嚴重不良反應。

圖11 不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig.11 Meta-analysis forest plots of drug-related adverse reactions

2.5 GRADE證據質量分級 基于GRADE標準對證據質量進行分級，其中“降低MLHFQ評分”“降低E/e’”“降低 LVAI”“不增加不良反應發生率”被評為中等質量證據；“提高臨床綜合療效”“改善中醫證候療效”“增加6MWD”“提高LVEF”被評為低質量證據，見表2。

表2 GRADE證據分級結果Tab.2 Classification results of GRADE evidence

3 討論

3.1 研究意義及創新性 HFpEF是由多種原因導致心臟結構或功能異常，引發心室舒張功能障礙伴心室舒張末壓增高，以心肌僵硬、順應性降低為主要病理特征的一種心力衰竭，其發病機制尚在研究階段[39]。目前對于HFpEF的治療仍處于針對癥狀、心血管基礎疾病、合并癥及心血管疾病危險因素等采取綜合性治療階段，如何優化新型治療方案并進行科學評價是當前研究重點。芪藶強心膠囊作為治療慢性心力衰竭的中藥代表制劑，現代藥理研究表明芪藶強心膠囊可能通過多途徑發揮增加心肌順應性、改善HFpEF患者心臟舒張功能的作用[40]。盡管目前已有多項研究對芪藶強心膠囊治療心力衰竭進行了系統評價，但未對研究人群進行明確的區分，而本研究則制定了嚴格的納入標準，針對HFpEF患者進行藥效評價，對現有系統評價進行了補充和完善。

3.2 研究結論 Meta結果顯示西醫常規治療基礎上加用芪藶強心膠囊在改善HFpEF患者生活質量方面確有療效，尚未發現加用芪藶強心膠囊增加不良反應發生。敏感性分析表明以上結論穩定性較好，但通過進行亞組分析尚未發現隨療程增大所帶來的明顯獲益。鑒于GRADE評價證據質量為中等或低質量，對于研究結果的應用還應謹慎，仍需大樣本、多中心、高質量的臨床研究進一步驗證。

3.3 本研究的局限性 本系統評價存在以下局限性：1）本研究納入的多數研究為小樣本研究，且多

3.3 本研究的局限性 本系統評價存在以下局限性：1）本研究納入的多數研究為小樣本研究，且多數存在隨機分組方法、分配隱藏及盲法缺失、發表偏倚等問題，一定程度上影響結果的可靠性。2）芪藶強心膠囊主治陽氣虧虛所致的慢性心力衰竭，本研究所納入的26篇文獻中，僅6項研究提及中醫辨證分型，導致研究所納入的人群存在一定偏倚，可能會對藥物的療效評價產生一定影響。

3.4 研究展望 為獲得更可靠的臨床研究證據，建議今后的研究者嚴格按照CONSORT報告規范[38]設計臨床試驗。臨床研究者在開展終點結局事件的研究時，應更多地關注其可行性，設計患者易于接受的隨訪計劃從而保證研究的順利開展。今后還應通過反映中醫特色優勢的療效評價體系[41-42]，為芪藶強心膠囊治療HFpEF提供高質量循證證據。

4 結論

綜上所述，本研究表明在常規療法的基礎上聯合芪藶強心膠囊對在改善HFpEF患者生活質量方面可能具有較好的療效及安全性，但由于原始研究設計存在一定的局限性，嚴重影響了研究結果的可靠性，故尚需開展更多設計嚴謹、多中心、大樣本、雙盲、隨機對照臨床試驗進一步驗證以上結論，為臨床決策和指南制定提供更可靠的證據。