早期中性粒細胞/淋巴細胞與血小板比值對發熱伴血小板減少綜合征患者病情及預后判斷的價值分析

肖文艷，胡娟娟，華天鳳，鄭 瑤，張 洋，李 惠，張 金，楊 旻

0 引 言

發熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由新型布尼亞病毒(novel bunyavirus，NBV)感染引起的一組以發熱、血小板減少為臨床表現的綜合征[1]。蜱蟲叮咬是其感染的主要途徑，以疾病急、病情重為主要臨床特征[2]。其臨床癥狀表現多樣，常見癥狀有高熱、腹瀉、血小板減少、白細胞減少，重癥患者常因出現多器官功能衰竭而死亡，死亡率高達12%～30%[3-4]。SFTS 的發病機制目前尚未完全明了，影響該病的預后的因素目前仍然不清楚。近年來，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞計數比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)以及中性粒細胞/淋巴細胞與血小板比值(neutrophils to lymphocytes and platelets ratio,N/LP)是基于外周血細胞亞群衍生出的一些新型的炎癥反應指標，反映了機體內炎癥反應與免疫狀態之間此消彼長的相對關系[5-7]。目前已有大量研究證實PLR、NLR與N/LP與新冠病毒、膿毒癥、重癥肺炎等疾病進展及預后密切相關[8-12]，但尚無PLR、NLR與N/LP在發熱伴血小板減少綜合征疾病發生發展中的作用的研究報道。本研究擬通過收集SFTS患者外周血中的中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數、鐵蛋白等相關實驗室指標，計算NLR、PLR及N/LP，分析探索PLR、NLR及N/LP與SFTS疾病嚴重程度及預后的相關性，以協助臨床醫師初步評估患者病情發展及預后，并盡早擬定下一步治療措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年5月至 2021年6月于安徽醫科大學第二附屬醫院住院治療的SFTS成人患者38例的臨床資料。參考中華人民共和國衛生部發布的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010 版)》[13]中的診斷標準，38例均符合SFTS臨床診斷標準。根據患者臨床癥狀嚴重程度及預后，將患者分為輕癥組(23例)、重型組(15例)。重癥型病例定義為患者在疾病過程中出現中毒性腦病、呼吸衰竭、消化道大出血、休克致意識障礙等征象的患者。

1.2 研究方法收集患者流行病學病史、臨床表現、實驗室檢查、診療過程及轉歸資料，進行分析。包括相關臨床資料：性別、年齡、白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(N)、血小板計數(PLT)、鐵蛋白、淋巴細胞計數(L)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、D-二聚體、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、血鈣(Ca)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、有無合并中毒性腦病、休克、肺部感染等，為了排除患者輸血治療對實驗室結果的影響，均收集患者入院后第一次采血且為輸血治療前(或急性期)的外周血結果，并計算血小板與淋巴細胞計數比值(platelettolymphocyte ratio,PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)以及中性粒細胞/淋巴細胞與血小板比值(neutrophils to lymphocytes and platelets,N/LP)等。其中中性粒細胞/淋巴細胞與血小板比值(N/LP)的計算公式為中性粒細胞計數×100/淋巴細胞計數×血小板計數。

2 結 果

2.1 SFTS輕癥組與重癥組一般資料比較輕癥組與重癥組在性別、糖尿病、高血壓病、慢性腎臟病病史、出血傾向及休克比較差異無統計學意義(P>0.05)。重癥組較輕癥組比患者的年齡大、熱程長、入住ICU風險高(P<0.05)。在臨床癥狀方面，重癥組患者較癥型組易出現肝損傷、急性胰腺炎(P<0.05)，并且特別容易出現中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染(P<0.01)。見表1。

2.2 SFTS輕癥組與重癥組實驗室指標比較輕癥組與重癥組在血紅蛋白(HGB)、白細胞(WBC)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(Scr)、淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LPS)、血鈣(Ca2+)、血糖(Glu)、凝血酶原時間(PT)等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。重癥組較輕型組在血小板計數(PLT)、谷丙轉氨酶(ALT)、鐵蛋白(Ferritin)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(Myo)、D-二聚體(D-Dimer)等指標的差異具有統計學意義(P<0.05)，而在谷草轉氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)等指標的差異具有顯著統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 SFTS輕癥組與重癥組免疫與炎癥指標比較輕癥組與重癥組在NK細胞、B細胞、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、Treg細胞計數方面差異無統計學意義(P>0.05)，并且PLR與NLP差異均無統計學意義(P>0.05)。而2組在CRP、PCT及N/LP差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 SFTS輕癥組與重癥組臨床一般資料比較

表2 SFTS輕癥組與重癥組實驗室指標比較[M(Q1，Q3)]

表3 SFTS輕癥組與重癥組免疫與炎癥指標比較[M(Q1，Q3)]

2.4 N/LP的ROC曲線分析并比較其對病情及預后的價值N/LP預測患者病情嚴重程度的曲線下面積(AUC)較大，為0.745，最佳臨界值為5.57，其敏感度為 78.3%，特異度為 73.3%。當N/LP>5.57時，可判別為重癥SFTS患者，而當N/LP≤5.57時，可判別為輕癥SFTS患者(P<0.05)。而且當N/LP>5.57時，重癥患者的存活率顯著下降(P<0.01)。見圖1，表4。

圖1 N/LP預測SFTS患者病情程度的ROC曲線分析

表4 N/LP的最佳臨界值對判別SFTS患者病情及預后的價值[n(%)]

3 討 論

SFTS的早期臨床診斷主要依據于患者的流行病學史、臨床癥狀和實驗室檢測SFTS病毒(SFTSV)核酸等。流行病學史包括發病前2周被蜱蟲叮咬史、流行季節在丘陵等地帶工作、生活或旅行史[14]。SFTSV感染可導致炎癥風暴進而損傷機體多個重要器官[15]，有研究認為SFTS患者如病程中出現橫紋肌溶解、神經中毒癥狀(尤其是意識障礙、抽搐)等并發癥時，常提示患者病情嚴重。重癥患者可迅速進入多器官功能衰竭期，最終可因呼吸衰竭、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、心力衰竭等多器官衰竭而死亡[2-4]。2010年SFTS的防治指南主要基于臨床表現分為輕癥與重癥[13]，目前缺乏其他公認的輕癥、重癥特征性分類標準和評估指標。

PLR及NLR是近年來提出的新興血液學炎癥指標。近期基于中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數則開發了中性粒細胞與淋巴細胞和血小板比值(N/LP)來評估患者的炎癥狀態，因此PLR、NLR及N/LP能在一定程度上反映機體炎癥反應狀態，更與機體的免疫應答密切相關，相較于細胞因子等參數具有更好的實用性[6-7]。事實上，在急危重癥領域，PLR、NLR及N/LP受到越來越多的關注，大量研究表明其分別與多種心血管疾病、膿毒癥、重癥肺炎及新型冠狀病毒的進展和預后相關[8-12]。

本研究發現：輕癥組與重癥組SFTS患者在性別、糖尿病、高血壓病、慢性腎臟病病史、出血傾向及休克方面差異無統計學意義(P>0.05)，這與葉重陽等[16]研究一致。另外，魏艷艷等[17]和楊旻等[18]也同樣發現重癥組較輕癥組患者年齡大、熱程長、入住ICU風險高(P<0.05)。在臨床癥狀方面，重癥組患者較癥型組易出現肝損傷、急性胰腺炎(P<0.05)，并且特別容易出現中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染(P<0.01)。在實驗室指標上表現為谷草轉氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)等指標顯著升高(P<0.01)。2組在免疫指標上無差異，可能與其固有免疫及適應性免疫反應均有激活相關。另外，可能是由于淋巴細胞、血小板及中性粒細胞在SFTSV感染過程的免疫應答中有著非常重要的作用，且有研究報道，SFTS患者血小板可與進入機體的SFTSV結合，吞噬細胞吞噬與病毒結合的血小板，從而造成SFTS 患者血小板減少[19]，從而導致2組患者PLR與NLP均無差異(P>0.05)。有研究近期證實N/LP比值可用來預測新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)患者機械通氣和住院死亡的風險[12]。本研究同樣證實可用N/LP來區分輕癥與重癥患者具有差異(P<0.05)，而且當N/LP>5.57時，重癥患者的存活率顯著下降(P<0.01)，提示N/LP可作為SFTS患者病情進展及預后的指標。

本研究還存在不足：首先，本研究為回顧性研究，研究對象均為住院病例，只收集了患者入院時的首次外周血實驗室數據，未連續動態監測其變化，實驗室數據可能存在偏差；其次，有部分普通型患者未入院或部分患者因數據不全而未納入研究，存在選擇偏倚；最后，由于只收集了2020年以來于安徽地區的部分SFTS病例，存在地域限制，且收集的病例數量有限，無法對預后進行多變量回歸分析。期待以后更深入更完善更大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，臨床表現方面，年齡大、熱程長的SFTS患者更易發展成重癥，主要表現為肝損傷、中毒性腦病、心肌損傷以及肺部感染。應用N/LP指標對SFTS患者的鑒別診斷和預后評估均具有一定的臨床參考價值。臨床醫師應密切關注N/LP指標，有利于對疾病進展及預后的判斷，可積極采取預防或治療措施。