TCIRG1 基因新發突變致嬰兒惡性石骨癥一例

潘良武 楊榷 陳晗 黃花榮 吳葆菁

石骨癥又稱硬化性骨化病、廣泛性脆性骨質硬化或先天性骨硬化等，由德國放射學家Albers Schonberg 于1904 年首次報道，故又稱為Albers Schonberg 病，發病率約為1∶100 000，屬于臨床罕見病，具有一定的地區性。根據不同的遺傳方式及嚴重程度，石骨癥可分為3 種類型：常染色體顯性遺傳石骨癥、常染色體隱性遺傳石骨癥和X 連鎖石骨癥。常染色體隱性遺傳石骨癥是最嚴重的類型，多見于嬰幼兒，又稱嬰兒惡性石骨癥（IMO），IMO 是石骨癥中病情最嚴重、治療最困難、病死率最高的類型，掌握IMO 的臨床癥狀、影像學檢查及相關基因特點，有助于及早明確診斷、選擇合適的治療方案、改善患兒預后。本文結合相關文獻分析總結了1 例IMO 患兒的臨床特點，以加深臨床醫師對IMO 的認識。

病例資料

一、主訴及病史

患兒男，3 月齡，于2020 年6 月19 日因右側腹股溝嵌頓疝就診于外院小兒外科，其后因血常規異常于2020 年6 月28 日轉至本院兒科綜合區住院?；純河?020 年6 月20 日在外院接受腹腔鏡右側腹股溝疝修補、右側崁頓疝復位術，術后出現發熱，喉鳴，單聲咳嗽，痰多不易咳出。血常規：血紅蛋白65 g/L，紅細胞2.16×10/L，白細胞22.47×10/L，中性粒細胞百分比35%，淋巴細胞百分比46%，血小板36×10/L。降鈣素原0.84 ng/mL。胸部X 線檢查：左肺肺不張、實變。診斷為：①血常規異常查因；②肺部感染。外院予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，予丙種球蛋白（1.25 g/kg），并予輸注血小板0.5 單位2 次、紅細胞懸浮液0.5 單位1 次以及冷沉淀多次治療，但患兒發熱、咳嗽無緩解，遂轉入本院治療?；純杭韧窡o特殊；出生史無異常，為GP，足月順產，出生體質量3.5 kg。父母為近親婚配（表兄妹）。否認家族性、遺傳性疾病史。

二、體格檢查

入院體格檢查：體溫36.8℃，脈搏130 次/分，呼吸45 次/分，脈搏血氧飽和度（SpO）100%（低流量吸氧），體質量6 kg（-1SD）。發育尚可，營養欠佳，神志清，精神煩躁，拒食，面色蒼白，全身皮膚黏膜無出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。方顱，前囟飽滿，張力高，大小約2.5 cm×2.5 cm，張口呼吸，鼻塞、喉鳴明顯，咽部充血，三凹征（+）。雙肺呼吸音粗，吸氣相延長，可聞及多量痰鳴音及少量水泡音。心律整齊，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹部膨隆，臍部及左腰部各見約1 cm 手術瘢痕，肝臟于右鎖骨中線下5.0 cm 可觸及、質中、邊緣鈍，脾臟于肋下6.0 cm 可觸及、質中、邊緣鈍。

三、實驗室及輔助檢查

血常規：血紅蛋白90 g/L，紅細胞3.05×10/L，白細胞20.75×10/L，中性粒細胞百分比40%，淋巴細胞百分比41%，網織紅細胞百分比3%，血小板61×10/L。CRP 9.4 mg/L。尿pH 值7.50。堿性磷酸酶1267 U/L，乳酸脫氫酶788 U/L。血D-二聚體74.62 mg/L，抗凝血酶Ⅲ活性63.4%。骨堿性磷酸酶319 μg/L。肝腎功能、25-羥維生素D 及血尿電解質檢查均未見異常。骨髓細胞形態學：骨髓增生減低，未見明顯異常細胞，外周血偶見原始細胞，易見中晚幼粒細胞。胸部X 線檢查：所見諸骨骨質密度增高，需注意石骨癥可能（圖1A）；骨盆X 線檢查：所見腰椎、骶骨、骨盆及雙側股骨骨質改變，考慮符合石骨癥表現（圖1B）。頭顱及頸部CT：雙側顳骨巖部、雙側顱底骨、頜面骨、雙側鼻甲骨、頸椎各骨質、雙側甲狀軟骨骨密度普遍增高，喉部軟骨鈣化（圖1C～D）。眼底及聽力檢查未見異常?；驅W檢測：高精度臨床外顯PLUS 檢測：T 細胞免疫調節因子1（TCIRG1）基因純合突變c.1480delC（p.Q494Sfs*34），測序數據顯示該變異來自患兒的父母，父母均為雜合狀態（圖2）。

圖1 一例IMO 患兒影像學檢查圖

圖2 一例IMO 患兒高精度臨床外顯PLUS 檢測結果截圖

四、診斷和治療

根據上述檢查結果，患兒被診斷為：①IMO；②肺部感染。予患兒面罩吸氧、加強呼吸道護理、抗感染、降顱壓、糾正貧血和出血傾向、改善凝血狀態等對癥及支持治療，其癥狀好轉，感染指標控制良好。經多方會診建議盡早進行造血干細胞移植治療，其后患兒在本院接受該治療，過程順利，目前仍在隨訪中，已隨訪1 年半，生長發育與同齡兒童相仿，復查血常規無異常。

討 論

石骨癥是一種以破骨細胞數目減少或功能缺陷為表現的罕見遺傳代謝性骨病，IMO 常于嬰幼兒時期起病，是常染色體隱性遺傳病，于1942 年由Clairmont 和Sching 首次報道，具有發病年齡早、病情嚴重的特點。IMO 具有家族遺傳性，研究顯示IMO 發病率為1∶300 000～1∶200 000，其中哥斯達黎加的發病率最高（達3.4∶100 000）。該病的病死率高，未經治療的患兒在6 歲時的病死率約為70%，骨髓衰竭導致造血不足及合并感染是主要的死亡原因，因此，提高IMO 的早期診斷率，對提高患兒生存率及改善預后具有舉足輕重的作用。

石骨癥的臨床表現多樣，缺乏特異性，其診斷主要依據全身骨骼影像學檢查結果，全身骨骼骨密度增高是石骨癥突出的臨床特點。X 線特征表現為顱面骨以顱底骨密度增高為著，頂枕骨骨質增生明顯，可呈“鞋底”樣改變；面部骨質硬化，可呈典型的“面具”征；全脊柱骨質增生，呈“三明治”樣改變，稱“夾心蛋糕征”；肋骨及扁骨多有“骨中骨”征象，一般骨內可見錐型小骨；髂骨翼呈“同心環”樣改變；長骨“粉筆”狀改變，易發生骨折。本例患兒首診醫院的影像學醫師僅留意雙肺少許肺炎而忽略了骨骼骨密度的改變，造成了臨床漏診。本院復查時發現患兒胸骨、肋骨、胸椎及鎖骨骨密度明顯增高，提示石骨癥的可能，繼而完善其他相關的影像學檢查，發現患兒頜面骨、雙側鼻甲骨、頸椎各骨質、雙側甲狀軟骨骨密度普遍增高，喉部軟骨鈣化，顱骨鈣化，髂骨骨密度增高，其全身骨密度顯著增高符合石骨癥特點，排除慢性氟中毒、腎性骨營養不良、鉛磷中毒等引起骨代謝異常的疾病后，診斷為IMO。因此，在臨床的診療過程中，要特別注意X 線下骨密度增高的改變，警惕石骨癥的可能。

本例患兒雖然僅3 月齡，但已經出現頜面骨、雙側鼻甲骨、喉部軟骨的嚴重鈣化，在發生呼吸道感染時出現上呼吸道梗阻加重，有明顯的鼻塞、喉鳴、吸氣性呼吸困難，吸氣相延長，體格檢查可聞及多量痰鳴音；雙側顳骨巖部、雙側顱底骨及頜面骨骨密度普遍增高，前囟飽滿、張力高、出現顱內壓增高的表現，如煩躁不安、拒食等。文獻報道，若骨病變繼續侵及顱骨導致后鼻孔狹窄，可導致乳突和鼻旁竇發育不全引起的鼻充血，甚至出現呼吸暫停，若骨病變侵及顱骨導致顱神經受壓及后鼻孔狹窄，則最常表現為視聽神經受損，視力損害率在1 歲之內高達75%，會出現失明、耳聾、面神經麻痹，預后不良。本例患兒頭顱MRI 檢查尚未顯示顱神經受損，所以及時診斷、盡早治療，可以降低并發癥的發生率。

由于全身骨骼硬、脆，骨密度增高、骨髓腔變窄甚至消失導致骨髓增生低下，IMO 患兒會出現明顯的髓外造血，主要表現為血常規異常、貧血、肝脾淋巴結腫大、血紅蛋白和血小板減少，最終出現骨髓造血功能衰竭，易被誤診為血液病。診斷時需注意該病的發病特點，并注意與白血病、骨髓纖維化、地中海貧血等疾病相鑒別。本例患兒以腹股溝嵌頓疝為首發癥狀，考慮原因為髓外造血致淋巴結腫大，腫大的腹股溝淋巴結壓迫腹股溝管口導致疝內容物發生嵌頓。

國內外研究者已發現了30 多個與破骨細胞發育成熟相關的基因，其中至少有15 個基因的突變已經被確認為導致各種類型石骨癥的重要因素。約50%的IMO 患者存在TCIRG1 基因缺失突變。TCIRG1 基因、電壓門控氯通道7 基因（CLCN7）、骨骼石化癥相關跨膜蛋白1（OSTM1）基因、斑馬魚分揀蛋白（SNX10）基因、PLEKHM1、TNFRSF11A和TNFSF11 基因是IMO 最常見的致病基因。TCIRG1基因參與編碼V 型ATP 酶116 kD 同工型a3 蛋白，該蛋白是介導氫離子跨膜轉運的關鍵蛋白，高度表達于破骨細胞的皺褶緣表面，具有吸收和溶解舊骨的功能，在新骨形成及骨骼重塑中起重要作用。當TCIRG1 基因發生突變時，編碼V 型ATP酶116 kD 同工型a3 蛋白不能發揮正常功能，導致破骨細胞無法正常吸收及溶解舊骨，大量舊骨堆積于骨髓腔內，使骨髓腔縮小、消失，骨密度增高，患兒表現出骨髓造血功能降低及容易骨折。本例患兒的父母為近親婚配，均攜帶雜合突變基因，患兒檢測出TCIRG1 基因存在純合突變c.1480delC（p.Q494Sfs*34），目前國內外IMO 行基因檢測的IMO 患兒有77 例，已報道的攜帶TCIRG1 基因的IMO 患兒39 例，本例突變在目前暫無相關報道，考慮為新發突變，結合患兒臨床特點及基因結果，明確患兒為TCIRG1 基因純合突變的IMO。

IMO 具有病情兇險、進展迅速、惡性程度及病死率高的特點，早發現、早診斷、早治療對改善患兒的生存及預后至關重要。目前造血干細胞移植是國內外報道的唯一有效的治療方法。歐洲血液和骨髓移植組對122 例接受造血干細胞移植的IMO 患兒進行回顧性研究，結果顯示46%患兒在平均5 年的隨訪期間處于無病生存狀態，所以一經發現應盡早實施造血干細胞移植。我國一些地區仍有“親上加親”的婚姻傳統，本例患兒的父母就是近親婚配，導致常染色體隱性遺傳疾病IMO 患兒的出生，故應大力宣傳和嚴格避免近親婚配，以防悲劇再次發生。對于診斷IMO 的患兒，應在排除禁忌證后盡早實施造血干細胞移植治療。