貝伐單抗聯合替莫唑胺治療腦膠質瘤的臨床研究

穆素會

腦膠質瘤屬于常見顱內腫瘤，根據惡性程度可分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅲ、Ⅳ級屬于惡性，多數分布在腦神經組織中，具有發病率高、侵襲性高、增殖迅速、術后復發率高等特點，患病人群大多伴有惡心、嘔吐、頭痛等癥狀[1-2]，臨床常采用手術結合藥物治療。貝伐單抗屬單克隆抗體類，是一種靶向藥物，與化療藥物聯用可治療惡性腫瘤；替莫唑胺是化療藥物，通過干擾惡性腫瘤細胞DNA修復，發揮抗腫瘤作用，可用于治療腦膠質瘤。本研究選取我院腦膠質瘤患者78例，旨在探討貝伐單抗聯合替莫唑胺的控制效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年1月至2020年6月收治的腦膠質瘤患者78例，隨機分為觀察組(39例)、對照組(39例)。對照組男性20例，女性19例；年齡22～65歲，平均年齡(45.21±7.81)歲；病理類型：間變性細胞瘤18例，膠質母細胞瘤21例；臨床分期：Ⅲ級22例，Ⅳ級17例；病變部位：顳葉9例，頂葉5例，枕葉6例，島葉10例，背側丘腦9例。觀察組男性22例，女性17例；年齡23～66歲，平均年齡(44.85±6.83)歲；病理類型：間變性細胞瘤16例，膠質母細胞瘤23例；臨床分期：Ⅲ級20例，Ⅳ級19例；病變部位：顳葉8例，頂葉5例，枕葉7例，島葉9例，背側丘腦10例。本研究經我院倫理委員會審核批準，且2組基線資料(性別、病理類型、年齡、病變部位、臨床分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入排除標準

(1)納入標準：確診惡性腦膠質瘤；既往未使用貝伐珠單抗、替莫唑胺者。(2)排除標準：血常規檢查異常者；心肝腎功能異常者；伴有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病者；伴有凝血功能異常者；近期出現血栓栓塞者；既往接受過手術、放療和替莫唑胺化療失敗者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 空腹口服替莫唑胺膠囊100～120 mg/(m2·d)，連續服用7 d，停藥1周，然后繼續用藥7 d，停藥1周為1個療程；若在后續化療中，出現骨髓抑制，中性粒細胞計數>1.5×109/L，替莫唑胺劑量減少至80 mg/m2。

1.3.2 觀察組 替莫唑胺+貝伐珠單抗注射液(Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準文號S20170036)治療，替莫唑胺使用方法及劑量同對照組；按5 mg/m2比例將貝伐珠單抗注射液加入100～250 mL 0.9%氯化鈉溶液中稀釋，靜脈滴注，2周/次，滴注時間≥90 min，觀察無不良反應，滴注時間可降至60 min。2組均在化療2個療程后對病情及不良反應進行評估，若疾病發生進展，則不再繼續化療，若病情穩定或得到緩解，則繼續原化療方案，共治療4個療程。

1.4 觀察指標

(1)疾病控制效果。CR：經檢查顱內病灶完全消失，且持續>4周未出現新病灶；PR：病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑顯著下降，降幅>50%，且持續>4周未出現新病灶；SD：病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑顯著下降，降幅<50%，且持續>4周未出現新病灶；PD：臨床癥狀無明顯變化，病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑增加，增幅>25%，甚至伴有新病灶出現。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。(2)腫瘤標志物。2組治療前后，采集晨起空腹狀態下2 ml肘靜脈血，室溫靜置，3000 r/min離心20 min，分離血清。采用酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定(試劑來源：北京四正柏生物科技有限公司)白細胞介素-6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原125(CA125)。(3)不良反應。在治療期間密切觀察2組惡心、嘔吐、乏力、高血壓、出血、貧血、口干、發熱、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、骨髓抑制、肝功能受損、中性粒細胞減少、脫發等不良反應發生情況。(4)生活質量評分。使用簡明健康狀況量表(SF-36)對治療前后2組進行生活質量評價，包括軀體疼痛、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、生理機能6個維度，每個維度滿分100分，得分越低，生活質量越差。(5)中位無進展生存時間。密切觀察2組患者由開始治療到病情進展時間，即中位無進展生存時間。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 2組疾病控制率比較

觀察組疾病控制率為92.31%(36/39)，對照組疾病控制率為71.79%(28/39)，經χ2檢驗，2組差異有統計學意義(χ2=5.571，P=0.018)，見表1。

表1 2組疾病控制率比較(例，%)

2.2 腫瘤標志物比較

治療前IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3、CA125水平經t檢驗比較，無顯著差異(P>0.05)；治療后觀察組IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平較對照組低，CA125水平較對照組高，經t檢驗比較，P<0.05，見表2。

表2 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.3 2組不良反應發生率比較

治療期間觀察組惡心、嘔吐、乏力等不良反應發生率與對照組比較，無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組不良反應發生率比較(例，%)

2.4 治療前后2組生活質量評分

治療前2組軀體疼痛、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、生理機能評分無顯著差異(P>0.05)；治療后2組評分均升高，且治療后組間比較，P<0.05，見表4。

表4 治療前后2組生活質量評分分)

2.5 2組中位無進展生存時間比較

隨訪期間無脫落病例。觀察組中位無進展生存時間34周，較對照組21周長(P<0.05)。

3 討論

腦膠質細胞瘤也稱神經膠質細胞瘤，占所有原發腫瘤的50%，是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，在多數治療方案中，手術是首選，放化療聯合分子靶向藥物治療是重要的輔助手段，用以控制病情的發展。傳統的烷化劑類抗腫瘤藥物與血漿蛋白結合率高，很難透過血腦屏障，且藥物毒性明顯[3-4]。

替莫唑胺是2代新型烷化劑，不僅具有口服吸收快，生物利用度高，代謝不經肝臟，且可透過血腦屏障，在顱內充分發揮藥效[5]。雖然替莫唑胺抗膠質瘤控制病情效果明顯，但長期跟蹤研究發現，替莫唑胺同樣存在耐藥現象，DNA上的O-6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(MGMT)表達水平升高，是導致替莫唑胺產生耐藥性的主要機制[6-7]。替莫唑胺劑量密度方案可消耗血液單核細胞中MGMT活性，這種方案可克服替莫唑胺耐藥性以及重建化療敏感性，在之前耐藥的膠質瘤中重新產生細胞毒作用，且每日口服低劑量替莫唑胺可有效抑制內皮細胞修復，在一定程度上有抗血管生成效應[8-9]。

研究發現，腦膠質瘤中有血管內皮生長因子(VEGF)過度表達現象，且腫瘤侵襲轉移、放化療抵抗與VEGF表達水平密切相關[10]。腫瘤組織內新生血管是連接機體與腫瘤的紐帶，為腫瘤轉移侵襲的新陳代謝提供條件。因此腦膠質瘤中含有豐富血管，血管內皮生長因子(VEGF)成為重要靶點，靶向藥物也受到國內外學者一致青睞[11]。貝伐單抗作為一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，其機制是可選擇性結合VEGF配體的各種活化亞型，抑制其生物活性，阻斷VEGF受體介導的下游信號傳導通路，使現存腫瘤血管退化，抑制新生血管生成，最終阻斷腫瘤生長所需血液、氧氣、營養物質，降低血管通透性，減輕腫瘤占位效應，進而控制病情的進展[12-13]。本研究中，觀察組疾病控制率(92.31%)高于對照組(71.79%)，IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平低于對照組，CA125水平高于對照組，治療后觀察組中位無進展生存時間長于對照組，生活質量高于對照組，提示貝伐單抗聯合替莫唑胺能明顯控制腦膠質瘤患者疾病進展，提高生活質量與生存率。

綜上所述，貝伐單抗聯合替莫唑胺能控制腦膠質瘤患者病情進展，改善生活質量，提高生存率。