IVIM成像技術評價急性缺血性腦卒中灌注水平的應用進展*

吳虹辰，朱光明，茍亞軍 綜述，胡 俊 審校

(1.陸軍軍醫大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400038；2.重慶北部寬仁醫院神經疾病科 401120；3.斯坦福大學醫學院影像科神經影像組，美國加利福尼亞州舊金山市 94305；4.重慶市沙坪壩區人民醫院神經內科 400030)

近年來，隨著影像技術和設備的不斷進步，影像診斷已由對組織、器官形態學變化的觀察向功能影像、微觀形態改變甚至分子影像水平的方向發展，為疾病的診斷、治療提供更準確的信息。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及其表面擴散系數 (apparent diffusion coefficient，ADC)值測量是1種反映活體組織細胞內外水分子彌散能力(即布朗運動)的無創功能成像方法。在DWI技術基礎上，LE BIHAN等[1]提出了磁共振功能成像-體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像的概念，這是1種新的用于描述體素的微觀運動成像方法。

將影像學的先進方法與治療方案有機結合，推動腦卒中治療個體化，將是顱腦影像學發展面臨的機遇和挑戰。將IVIM成像用于評價腦灌注情況中，更精準、更早期地評價和預測急性缺血性腦卒中的病情，將對急性腦卒中的治療和預后判斷發揮重要的作用，應用前景十分光明，因此本文現對IVIM的原理及其在急性缺血性腦卒中的應用綜述如下。

1 IVIM成像的基本原理

IVIM成像是近年發展起來的無創性評價活體組織內分子擴散運動及灌注的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)新技術。IVIM成像是血液的微循環和灌注的1種非一致性、無條理的隨機運動為前提，提出血液受磁化矢量影響相位位移而導致信號衰減，并通過非線性最小二乘法整合出所需ADC值[2-3]。ADC值包括了擴散和灌注兩方面，可以在傳統形態學診斷的基礎上，通過無創的方法對組織水分子運動或血流灌注定量評價，獲得腦缺血區域微灌注相關信息，為早期預測急性缺血性腦卒中治療反應和判斷預后提供依據[4]。

IVIM成像不但可以提供腦組織中水分子運動的定量參數，還能反映腦組織灌注的情況[5]。利用3個參數把腦組織中水分子運動和腦組織灌注這兩方面區分開，分別為：(1)反映細胞內外水分子布朗運動的真性彌散系數D值；(2)反映微循環血流灌注的假性彌散系數D*值；(3)代表微循環血流灌注分數的f值。其中f值代表體素內流動著的毛細血管血的相對體積，反映了毛細血管充盈度。當掃描時的b值大于或等于200 s/mm2時，主要反映組織水分子擴散，毛細血管網中微循環的影響幾乎可忽略不計，得到的是真性彌散系數D值，與常規DWI相當；當b值小于200 s/mm2時，則體現出明顯的IVIM效應，得到的是反映微循環血流灌注的D*和f值。

由此可見，如果連續掃描多個不同加權的b值(即多b值掃描，從0～2 500 s/mm2)，利用0～<200 s/mm2的b值計算D*和f值，利用200～2 500 s/mm2計算D，可一次性獲得擴散及灌注兩方面的信息。其中D*對應著傳統灌注成像中的平均通過時間(MTT)，f對應著腦血容量(CBV)，f·D*則與腦血流理(CBF)相似。

IVIM成像通過定量參數分別評價其中的擴散成分和灌注成分，其信號變化與所用b值間的關系可用下面公式來表示：Sb/S0 =(1-f)·exp(-b·D)+f·exp(-b·D*)

其中Sb、S0分別代表b取某個不等于0的值(b≠0)及b=0時的信號強度。b值為依賴于掃描序列的擴散敏感因子，單位為s/mm2；f值為灌注分數，代表感興趣區內局部微循環所致灌注效應占總體擴散效應的容積比率，大小在0～1；D值為純擴散系數，代表純的水分子擴散運動(緩慢地擴散運動成分)，單位為mm2/s；D*值為血液微循環產生的假擴散系數，代表體素內微循環的不相干運動(灌注相關的擴散運動或快速的擴散運動成分)，單位為mm2/s(腦內D*約為10×10-3mm2/s)。為了得到這些參數值，至少應用4個不同加權的b值(包括b=0 s/mm2)來獲得信號。當b值在0～200 s/mm2的范圍內變化時，通過雙指數模型擬合算法即可得到灌注相關信息。IVIM灌注參數能夠反映高氧合狀態所致的血管收縮和高碳酸血癥所致的血管擴張，這一特點使得IVIM成像將成為極具前景的有效定量分析腦灌注的成像技術。

2 IVIM成像在評價急性缺血性腦卒中灌注水平的優勢

在急性缺血性腦卒中超早期，正確區分瀕臨梗死危險的缺血組織——缺血半暗帶或沒有形成梗死危險的良性缺血組織，有助于篩選出出血風險小、積極治療獲益多或最終梗死體積較小的患者，對于制訂合理的診療決策有指導性作用。灌注影像通過不同的缺血閾值，可有效區分梗死核心、缺血半暗帶及良性缺血組織。RYU等[6]針對13個大型隨機雙盲多中心的臨床研究進行meta分析后發現，灌注影像指導下治療的超早期缺血性腦卒中患者，3個月后獨立生活能力的概率較標準治療要高1.9倍。雖然“組織窗比時間窗更重要”這一觀點仍有爭議，但越來越多的臨床研究支持將包含灌注成像的多模態影像用于急性缺血性腦卒中的超早期診療，尤其是對那些超過時間窗，或有血管內介入治療可能的患者[7-9]。此外，還有研究表明，IVIM成像在評估急性缺血性腦卒中的側支循環方面也極具潛力， 同時IVIM成像可能有助于血管內治療術前評估缺血半暗帶灌注的核心梗死區域[5]。

目前多模態CT的技術水平已經可以做到通過一次對比劑注射，獲得全腦的灌注與血管信息，耗時短且對出血性疾病敏感，但是仍存在對比劑不良反應及輻射風險等問題。此外，灌注CT雖然可以獲得滿意的低灌注腦組織分布，但是并不能準確地區分梗死核心與缺血半暗帶，即無法獲得準確的錯配信息，尤其是白質與灰質的灌注水平不一致，使這種情況尤為突出[10]。

多模態MRI可通過DWI序列獲得準確的梗死核心區域，與磁共振灌注成像(PWI)相結合，即可得到準確的錯配信息。然而耗時長，與增強劑相關的腎纖維化風險常見且難以治療等缺點使其應用受到限制[11]。DWI理論的前提是生物體內水分子擴散呈現正態分布，通過采用梯度磁場自旋回波技術成像，檢測生物組織內水分子運動狀態的改變，可以間接反映活體內微觀組織結構及細胞功能的變化及特點。事實上，在生物組織內，水分子的運動包括了2個方面：(1)水分子的擴散，即布朗運動，它與組織的物理特征有關，可用于描繪組織特性，被廣泛地用于常規DWI序列；(2)毛細血管網中血流的微循環，即灌注水平。研究證明生物體的微觀運動包括了水分子的擴散和血液的微循環，而血液的微循環反映了組織的灌注情況。因此在評價缺血區域灌注水平時，除考慮組織內水分子擴散外，微循環毛細血管灌注的影響也是不可或缺的。由于DWI技術假設水分子的自由運動滿足高斯分布，忽略了微循環灌注的影響，應用相對簡單的單指數函數模型計算出ADC值。因為同時包含了組織的水分子擴散和微循環信息，所以實際測得的ADC值被高估，并不能完全反映實際組織的擴散信息。

動脈自旋標記(ASL)無須使用增強劑，但是空間分辨率低且僅能獲得腦血流量(CBF)，使其在急性缺血性腦卒中超早期的應用受到限制[12]。此外，由于DWI和PWI/ASL均需要分時段獲取，2種序列圖像不匹配問題也很常見。

針對上述影像學技術的缺點，人們將目光逐漸投向了既能夠較快速、準確反映灌注水平，不良反應又極少的IVIM成像技術。基于多b值的IVIM成像技術與傳統腦灌注成像相比具有以下幾點優勢：(1)彌散加權的擴展，無須增強劑，適用于腎衰竭/腎纖維化的患者。(2)不受腦血管病變及心輸出量的影響。相比之下，3D-ASL會因為大動脈血流速度的不同而影響CBF值的測定，尤其是當血流速度減慢時會嚴重低估CBF值。這是ASL-CBF常會高估伴有大動脈狹窄患者腦缺血嚴重程度的重要原因之一。(3)通過IVIM成像獲得的灌注信息主要來自營養交換級別的微細血管，從而在細胞水平反映腦組織的病理生理改變。傳統腦灌注成像是反映大血管水平的血流情況，而血管再通以后，組織是否有效再灌注，傳統的腦灌注成像并不能準確評判。(4)IVIM技術可以通過一次掃描獲得彌散和灌注2種成像，后處理圖像可以精確匹配，從而更準確地發現梗死與缺血半暗帶的錯配區域。(5)對核磁強度要求不高，1.5 T以上的機器(建議3.0 T)即可較好地完成序列采集。(6)耗時較短，13個b值的序列采集僅需4～5 min；即使采用雙指數法進行后處理，也僅需1～2 min即可完成圖像輸出，尤其適合超早期急性腦卒中患者。(7)后處理過程簡單，無需手動選擇輸入輸出血管，可最大限度地減少人為因素對輸出圖像的影響[13]。 國內的學者在此方面也有相關研究報道，吳雅蔚等[14]的研究表明：IVIM成像能夠同時顯示急性腦卒中的彌散及灌注信息，與ASL 具有較好的一致性。目前關于IVIM成像的最佳模型還在進一步探討中，SCHNEIDER等[15]研究結果提示相位分布模型對毛細血管網中的血流描述較雙指數模型更準確。

3 目前IVIM成像在急性腦梗死中的應用進展

雖然多b值的IVIM成像理論最早于20世紀80年代已被提出，但由于核磁場強及其他多種原因的限制，IVIM成像一直未能應用于臨床。直至3.0 T場強的核磁廣泛使用后，IVIM成像才再次受到研究人員的重視，并逐漸用于肝、腎、腦等器官的腫瘤相關研究。雖然相關研究報道有逐年增多的趨勢，但目前總體文章不多，例如 2013年，全球也僅有64篇相關文獻(圖1)，IVIM成像與缺血性腦血管病相關的研究更是極少，且多數文章僅處于技術層面的探討。例如在2016及2017年，包括臨床試驗與動物實驗在內的腦血管病相關應用研究，2年總和也未超過20篇。

圖1 近30年彌散加權MR和IVIM成像相關文獻數量對比與趨勢圖

NEIL等[16]在改變動脈血二氧化碳分壓條件下，制作了測量大鼠腦IVIM參數的模型，IVIM參數通過抑制血管外的水信號來測量。結果顯示，參數f、D1*、D2*都與動脈血二氧化碳分壓呈顯著的線性正相關。因此認為當用于抑制血管外的水信號時，IVIM對于血流的改變很敏感，有潛在發現血流改變的能力，比如與神經元激活相關的血流改變，也可以用于病理狀態如腦卒中的分析。基于量化組織內水分子的擴散運動成分和血流灌注成分的IVIM成像能夠對組織微循環內血流動力學進行評價，反映組織的缺血缺氧情況。所以，IVIM成像與傳統的DWI技術相比，其優勢在于能夠更加準確、真實地反映腦灌注的情況，其分辨率較高，甚至能夠較準確地反映腦微循環的情況。而MAXIMOV等[17]的報道表明在7.0 T核磁強度下，IVIM成像評估缺血性腦卒中灌注情況方面同樣極具潛力。

GAO等[18]建立犬急性栓塞模型并獲得超早期時間窗的IVIM序列，在對比栓塞側和正常側腦組織的IVIM參數后發現，缺血區域f值與D值明顯下降，雙側的D*值無顯著性差異，但文中未提及f·D*值。SUO等[19]收集了101例急性腦卒中患者，獲得D、f、D* 及f·D*圖后分別與ADC進行對比后發現，缺血區域的ADC值與D值、f值和f˙D*值均有明確的相關性。但是上述2篇文獻均未探討IVIM成像與腦灌注水平或傳統灌注影像參數之間的相關性。FEDERAU等[20]收集了17例急性腦卒中患者，把獲得的IVIM成像各個參數與傳統灌注影像進行對比后證實，梗死灶的f與CBV有較好的關聯，但是對于超早期治療決策中更關心的缺血半暗帶，文中卻并未涉及。FEDERAU等[21]在其他研究中也探討了IVIM成像參數與灌注影像的相關性，但病例數僅有8例，且多為腦腫瘤患者，未能真正深入研究IVIM產生的灌注參數在急性缺血性腦血管病中的應用價值。WANG等[22]研究證實IVIM在預測幕上腦卒中后交叉性小腦神經機能方面也具有重要價值，其他學者報道的結果與此一致[23]。

其他相對較大的臨床研究則主要與慢性缺血性腦血管病有關。如WONG等[24]發現，75例腦小血管病患者相對正常的白質區和灰質，f值及D*值均明顯高于無腦小血管病的健康者，提示f值與D*值的升高可能與腦小血管病的嚴重程度有關，可用于評估腦小血管病的進展。 ZHANG等[25]利用幾乎相同的病例評估IVIM成像各個參數與認知功能相關性時發現，相對正常灰白質的低f·D*值與總體認知功能低、執行功能差有關。但SUN等[26]的研究卻發現腦室周邊白質高信號區的f值升高，提示認知功能相對較好，與前述研究并不一致。

4 IVIM成像在評估急性缺血性腦卒中灌注水平中的應用前景展望

隨著后續更多的研究成果涌現，IVIM成像各個參數與梗死核心之間的相關性將得到進一步明確。IVIM成像將發揮其在顯示微循環灌注水平較目前其他影像學檢查的優勢，評估能夠挽救的腦組織，即缺血半暗帶和/或良性缺血組織，指導相應的臨床決策。隨著組織窗的評估越來越重要，IVIM成像的應用價值也將得到更充分的體現。不但可以指導急性缺血性腦卒中患者的治療方案的選擇，而且也可在患者的風險評估，病情進展預測和預后預測等各個方面發揮重要作用。