艾立布林治療多線化療失敗晚期軟組織肉瘤患者的療效和安全性

趙盼，桑蝶，王依盟，李詩語

北京市朝陽區三環腫瘤醫院綜合科，北京 100122

軟組織肉瘤屬于罕見腫瘤，可進一步細分為70個亞型，每個亞型均有不同的形態特征，通常表現為特定的臨床特征并給予特定的治療方法[1]，艾立布林是海洋天然產物軟海綿素B類似物，可抑制微管蛋白解聚，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準作為轉移性乳腺癌和進展期脂肪肉瘤的微管抑制劑[2-4]。有研究顯示，艾立布林可延長不能手術或晚期脂肪肉瘤患者的生存期[5]，因此，2021年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦其作為晚期轉移性脂肪肉瘤首選治療藥物，1A類推薦，但臨床最佳治療模式仍在探索階段。本研究探討艾立布林治療多線化療失敗的晚期軟組織肉瘤的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年7—12月北京市朝陽區三環腫瘤醫院收治的一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者。納入標準：①均經組織病理學檢查證實為軟組織肉瘤；②既往一線以上全身治療失敗；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；④經CT或MRI檢查證實，存在可客觀評價的病灶。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全；②對本研究所用藥物過敏；③單原發軟組織肉瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入7例晚期軟組織肉瘤患者，其中男3例，女4例；臨床分期均為Ⅳ期；年齡44～68歲；ECOG PS評分：0～1分4例，2分3例；病理類型：脂肪肉瘤4例，平滑肌肉瘤2例，神經鞘瘤1例；治療線數：二、三線5例，四、五線2例；轉移臟器數目：＜3個2例，≥3個5例；轉移臟器或組織包括雙肺、腹膜后、胸膜、盆腔等。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者，艾立布林治療前均給予血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜及心電圖等基礎檢查，均給予艾立布林單藥治療，第1、8天，艾立布林2 mg靜脈注射，21天為1個治療周期，共治療26個周期。

1.3 觀察指標和評價標準

以頸胸腹部增強CT、MRI檢查結果作為基線數據進行療效評估，每2個治療周期行胸腹盆部CT、MRI檢查評估療效，并詳細記錄治療期間的不良反應發生情況。①依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[5]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），以所有目標病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標病灶的直徑總和比基線縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），以所有可測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑總和相對增加≥20%；疾病穩定（stable disease，SD），所有可測量的靶病灶直徑之和縮小不足PR，增加幅度不足PD，介于二者之間。客觀有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%；臨床獲益率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②依據常見不良事件評價標準4.0（common terminology criteria adverse event 4.0，CTCAE 4.0）[6]評估患者的不良反應發生情況。③采用電話隨訪至2021年10月3日，記錄所有患者的預后生存情況，包括無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），PFS指接受艾立布林治療開始至首次出現PD或死亡的時間，OS指接受艾立布林治療開始至死亡或最后隨訪的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 預后生存情況

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者總共完成26個周期的治療，每例患者治療2～8個周期，中位治療2個周期。給予艾立布林治療期間療效評價為PR 1例，SD 2例，PD 4例，客觀有效率為14.29%（1/7），臨床獲益率為42.86%（3/7）。截至2021年10月3日，生存2例，因病情進展死亡5例，所有患者均獲得隨訪，隨訪時間8～14個月，中位PFS為2個月，中位OS為12個月。（表1）

表1 7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者艾立布林治療及預后情況

2.2 不良反應發生情況

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者接受艾立布林治療出現的主要不良反應為乏力4例、白細胞減少4例、周圍神經損傷3例、胃腸道反應2例、貧血2例、肝功能損傷1例，且均為可耐受的1～2級不良反應，經對癥處理后未影響繼續治療。（表2）

表2 7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者接受艾立布林治療不良反應發生情況

3 討論

軟組織肉瘤亞型較多，分別具有不同的生物學行為及臨床特征，不能手術根治或晚期患者往往經多線治療后出現病情進展，生存期較短。一項日本真實世界研究納入256例接受艾立布林治療的晚期或轉移性軟組織肉瘤患者，7.5%的患者療效評價為PR，34.5%療效評價為SD，客觀有效率為7.5%，臨床獲益率為42.0%，除脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤外的其他亞型患者的客觀有效率、臨床獲益率分別為10.3%、32.0%，其中包括罕見軟組織肉瘤亞型患者的PR[7]。表明艾立布林對脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的治療具有優勢，特別是在多形性脂肪肉瘤亞型上觀察到了OS的延長，或可嘗試應用于其他亞型軟組織肉瘤患者的后線治療[8-9]。本研究共納入4例脂肪肉瘤患者，其中1例療效評價為PR，7例患者總體臨床獲益3例，與上述日本學者的研究結論基本吻合。

在探索全身炎癥反應與療效的研究中發現，中性粒細胞產生的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），均可促進腫瘤進展并抑制T細胞的免疫反應[10]。單核細胞可與腫瘤細胞相互作用，并作為腫瘤相關巨噬細胞招募到腫瘤組織中，以減弱抗腫瘤免疫反應，刺激腫瘤細胞遷移和侵襲[11]。相反，淋巴細胞可以通過抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移及在免疫監視中的關鍵作用影響其生長轉移[12]。有研究在探索艾立布林治療療效的預測因素分析中發現，高SIRI值會降低抗腫瘤免疫活性，可能預示著較差的OS及后續療效[13]，與本研究治療前低SIRI值患者的OS更長相符。研究發現，艾立布林可誘導腫瘤新生血管生成，在促進腫瘤微血管數量增加的同時增加血流灌注、血管成熟和恢復氧供[14-16]，誘導腫瘤血管重塑正常化是其獨特抗腫瘤作用[17]。但上述誘導血管正常化的內在機制尚不完全清楚，需要更深入的研究進一步證實。

艾立布林治療軟組織肉瘤的安全性亦是臨床關注的重點，日本真實世界研究分析發現，約82.7%的患者出現了不同程度的藥物相關不良反應，常見的不良反應為中性粒細胞減少（58.4%）、丙氨酸轉氨酶升高（12.6%）、天門冬氨酸轉氨酶升高（12.2%）等，其中18.5%為嚴重不良反應，包括中性粒細胞減少（7.8%）、白細胞減少（7.5%）、中性粒細胞減少性發熱（2.0%）和貧血（1.2%），其中10.6%的患者因藥物不良反應而停藥，所有患者均未出現致死的不良反應[18]。本研究7例艾立布林治療患者出現的不良反應均為可耐受的1～2級不良反應，以肝功能異常、骨髓抑制及外周神經毒性常見，與上述研究結果相符。艾立布林的安全性較高，不良反應不影響后續治療，安全性已在大量研究中得到證實[19]。

綜上所述，軟組織肉瘤的異質性為治療增加了難度，雖然本研究納入的病例數較少且均為單藥治療，有一定的局限性，但仍證實了艾立布林治療軟組織肉瘤的有效性與安全性。目前，抗腫瘤治療已進入了靶向治療和免疫治療時代，應探索化療與靶向治療或免疫治療等的聯合應用，以提高治療療效。