坤寧安加減治療圍絕經期綜合征的臨床觀察

閆琛，沈影，韓鳳娟?

（1. 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

圍絕經期（perimenopausal period）是女性正常的生理階段，此階段女性的月經逐漸由原有水平過渡到血量和周期紊亂或絕經，在這個階段會出現明顯的不適癥狀，如潮熱汗出、心情起伏波動明顯。西醫學認為，女性在絕經期前后隨著卵巢功能的逐步下降［1］，內源的性激素水平會隨之下降或波動，導致各種精神和自主神經功能的失調，同時在心血管疾病和骨質疏松的發病率方面也有緊密的聯系，故常用激素替代療法來緩解圍絕經期女性的內分泌失調情況。中醫學認為本病源于天癸衰少、氣血陰陽失衡，治療應補腎養血、和調陰陽［2］。

臨床運用中醫辨證調治圍絕經期綜合征臨床療效顯著，具有一定優勢［3］，其可以通過調節垂體-性腺軸內分泌功能與調整植物神經功能紊亂達到改善圍絕經期女性生活質量的目的［4］。本研究采用由王秀霞教授確立的具有調和陰陽、滋補肝腎之效的坤寧安調理患者的圍絕經期癥狀。王秀霞教授是國家級名老中醫，從事婦科研究、教育數十年，是黑龍江中醫藥大學婦科代表人物之一。其確立坤寧安組方的理念源于《金匱要略》中的桂枝加龍骨牡蠣湯，在原方潛鎮納攝、和調陰陽的基礎上，綜合“女子以肝為先天”辨證特點，加用柴胡、當歸、白芍、山藥、黨參和茯苓而成。坤寧安不僅能改善患者圍絕經期癥狀，同時可以治療早發性卵巢功能不全、卵巢早衰等卵巢局部雌激素水平問題，取得了較好的效果，具有很高的臨床意義與價值［5］。現將坤寧安改善圍絕經期癥狀的臨床觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年9月—2021年9月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科門診收治的圍絕經期綜合征患者60 例。依據隨機數字表隨機將60 例圍絕經期綜合征患者分為對照組30 例與治療組30 例。對照組年齡45～54歲，（48.57±2.28）歲；病程（8.93±2.50）周；研究過程中脫失患者3 例，完成27 例。治療組年齡45～55 歲，（48.50 ± 2.67）歲；病程（9.25 ± 2.54）周；研究過程中脫失患者1 例、剔除2 例，完成27 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審批并通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準

參考2017年國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》中絕經前后諸證細目，擬定診斷標準如下：年齡在45～55 周歲絕經前后，見有月經紊亂或絕經，或伴有潮熱面紅、烘熱汗出、情緒激動、情志異常、皮膚感覺異常等癥。

1.2.2 西醫診斷標準

根據中華醫學會發布的《臨床診療指南：婦產科學分冊》及《婦產科學（第九版）》擬定診斷標準如下：月經紊亂或絕經為主要癥狀，或伴有血管舒縮癥狀、自主神經失調癥狀、精神神經癥狀；E2水平降低，FSH 水平升高。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡45～55歲；③近1個月內未使用過其他藥物進行治療；④患者以及患者家屬知情同意，自愿參加本研究。

1.4 排除標準

①不符合診斷標準者；②外源性引起卵巢功能下降及衰竭者；③伴臟器或全身嚴重疾病及精神病者；④伴有傳染病或發熱者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

采用坤泰膠囊（貴陽新天藥業股份有限公司，國藥準字Z20000083）。用法用量：每次4 粒，每日3 次。共治療3個月。

1.5.2 治療組

在對照組的治療基礎上予坤寧安加減進行治療。坤寧安組方：桂枝15 g，當歸20 g，白芍20 g，山藥15 g，黨參15 g，茯苓15 g，龍骨（先煎）20 g，牡蠣（先煎）20 g和桂枝10 g。每日1 劑，服用時間在早飯與晚飯后30 min，口服，連續治療3個月。隨證加減：情緒較不穩定者，加香附10～15 g；自汗情況嚴重者，酌情加黃芪15～20 g，生白術15 g；入睡困難與質量較差者，酌加遠志、酸棗仁各10 g；少氣懶言、易疲憊者，另加黨參10～20 g，山藥20 g。共治療3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分

根據2002年中國中醫藥出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，在烘熱、汗出、煩躁抑郁情況、睡眠情況、腰膝酸痛、頭暈耳鳴、心悸心慌、皮膚瘙癢、陰道干澀及尿頻尿急等方面，按程度輕重分別計0～3 分，由研究人員在兩組患者治療前后做評價并記錄。

中醫證候積分=各單項程度評分× 各單項指數

1.6.2 Greene癥狀量表評分

Greene 更年期癥狀量表由21 個條目組成，可分為5 個癥狀群計分，包括焦慮（6 條）、抑郁（5 條）、軀體癥狀（7 條）、血管舒縮癥狀（2 條）和性功能（1 條）。每條細目按癥狀由輕到重計為1～4 分。由研究人員在治療前和治療后分別對患者5 個癥狀群進行評分并統計。

1.7 臨床療效判定標準

根據2002年中國中醫藥出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》制定。治愈：療效指數≥90%；顯著：75%≤療效指數＜90%；有效：30%≤療效指數＜75%；無效：療效指數＜30%。

療效指數（%）=（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分×100%

總有效率（%）=（治愈+ 顯著+ 有效）例數/總例數×100%

1.8 統計學方法

運用SPSS 23.0 統計學軟件，計量資料用±s表示，計數資料用［例（%）］表示。符合正態分布的計量資料中，同一患者治療前和治療后對比采用配對樣本t檢驗，治療組、對照組之間的比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用卡方檢驗。P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

治療前兩組中醫證候積分比較，無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組中醫證候積分與治療前比較均降低，且治療組患者中醫證候積分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對照組治療組例數27 27時間治療前治療后治療前治療后中醫證候積分（分）35.59±6.69 13.00±4.96*36.30±5.92 8.93±4.12*#

2.2 兩組患者臨床療效比較

對照組總有效率為88.89%，治療組總有效率為92.59%，觀察組有效率雖較對照組升高，但兩組比較沒有統計學意義（P＞0.05）。分析其原因，可能與納入患者病例數不足有關，但治療組所屬患者的臨床療效在治愈與顯著例數較對照組有明顯提升，說明治療組患者臨床癥狀改善水平總體優于對照組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評分比較

治療前兩組患者Greene 各癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者Greene各癥狀評分較治療前均有改善，且治療組改善情況優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評分比較（±s，分）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對照組治療組例數27 27時間治療前治療后治療前治療后焦慮癥狀18.33±3.14 14.78±3.24*18.41±3.41 11.15±3.00*#抑郁癥狀14.52±1.99 12.19±1.94*14.74±3.05 9.48±2.28*#軀體癥狀23.11±2.91 18.22±1.91*22.52±2.68 9.63±2.11*#血管舒縮癥狀5.26±1.89 3.93±1.27*4.89±2.33 2.89±0.70*#性功能2.59±0.97 2.07±0.73*2.67±1.21 1.56±0.51*#總分63.81±5.43 51.19±4.75*63.37±6.49 34.67±3.74*#

2.4 兩組患者治療前后激素水平比較

治療前兩組患者血清FSH、E2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清E2均較治療前升高（P＜0.05），FSH 較治療前降低（P＜0.05），并且治療組改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對照組治療組例數27 27時間治療前治療后治療前治療后E2（pg/mL）31.49±5.22 46.22±6.13*29.86±4.24 52.39±7.20*#FSH（mIU/mL）25.03±2.25 20.18±2.50*24.99±3.72 16.76±2.50*#

3 討論

中醫古籍中對經斷前后諸癥雖然沒有專篇論述，但在“臟躁”“百合病”等范疇內有相關記載［6］。婦女在絕經前后這一特殊時期，腎氣日漸漸衰，精血處于不充盈的狀態，沖任虧虛不固，天癸耗竭，遂致陰陽失衡，臟腑經絡失煦，從而臟器功能無法協調通達，便會產生不適癥狀。《內經》云：“今婦人之生，有余于氣，不足于血。”高度概況了女子常處于陰血不足的狀態。體內津液精血等陰液不充盈，加上天癸竭盡之時陰陽失衡，對圍絕經期癥狀的易感性也更低［7］，故容易出現烘熱汗出、焦躁不安等癥候群表現。肝腎陰虛、精血不足，遂致情志失調、心神失養，出現情緒異常，研究表明在此階段出現抑郁癥的風險可增加2～3倍［8］。這些癥狀不僅影響患者自身生活，也對工作、生活帶來一定的影響。

《金匱要略》首次提出“失精家”這一概念，即陰損及陽、陰陽兩虛這類患者；在現代臨床治療上，則不必受限于“失精、夢交”，亦可將圍絕經期這種天癸損耗、腎精不足歸于為“失精虛勞”的狀態［9］。雖然“以腎為本”是圍絕經期發病的基礎，但是單純從腎虛并不能完全解釋其發病機制，故并非所有女性都會在本時期出現圍絕經期癥狀［10］。腎為一身陰陽之本，圍絕經期腎臟虧損則會導致陰陽失衡，改變了“陰平陽秘”的狀態后，會出現心悸怔忡、失眠煩躁等癥。所以本方以此為組方理念，其中的桂枝辛甘化陽，白芍酸甘化陰，二藥相互配伍相輔相成，可以合化陰陽［11］。同時《金匱要略心典》也對桂枝湯中桂枝與白芍做出了很高的評價，將其應用于治療外感證能疏散外感邪氣并且使營氣、衛氣強弱協調；將其應用于治療內證，桂枝能散，可入氣分，白芍能斂，可入血分，共同調和陰陽。在上述基礎上加入心、肝、腎經的龍骨和入肝、膽、腎經的牡蠣，共同平肝潛陽，同時有收斂固澀之功效，使陽能固攝，陰能內守。全方共同作用，使機體更趨于陰陽動態平衡的狀態。桂枝的有效成分如桂皮醛有降低患者體溫改變高熱狀態、緩解疼痛、調整控制血壓等方面的功效［12］，可通過調控下丘腦PGE2的含量以達到解熱鎮靜的目的［13］；白芍的有效成分白芍總苷有鎮靜、抗驚厥、抗炎的作用［14］。這可能是其改善烘熱、煩躁臨床癥狀的藥理學依據。

陰陽、氣血的調控，與肝的關系密不可分。在圍絕經期腎氣衰弱時，母病及子，肝的疏泄功能首當其沖。肝、腎的結構與臟腑功能并不相同，但共同起源于先天之精，又有“母子”聯系，二者關系可推進到肝腎同源與神經-內分泌-免疫網絡［15］，故肝的疏泄、調達與否是導致圍絕經期女性能否平穩渡過與產生相關癥狀這一區別的關鍵因素，以此為基礎加用柴胡疏肝解郁［16］，當歸辛溫，補血行血，走而不守其性開，白芍酸寒，補血斂陰，守而不走其性合，二者動靜相宜、開合互用且助柴胡疏肝。柴胡的有效成分柴胡皂苷a 通過作用于5-HT增強BDNF 的表達，影響炎癥因子及相關通路，改善神經遞質水平、調控神經元凋亡，從而發揮其抗抑郁效果［17］，同時雌激素也可以通過控制5-HT和調節HPA來改善抑郁情況［18］，結合表4可知，坤寧安組方在提高雌激素水平是有效的。當歸中的當歸多糖可以通過提高機體抗氧化能力與下調衰老基因p16 的過度表達從而達到延緩衰老的目的［19］。從這些方面佐證了其在緩解情志失調等肝經癥狀的有效性，在本研究中，坤寧安在減輕患者緊張、焦慮、抑郁等方面效果顯著。也有實驗表明，坤寧安組方能通過控制抑郁模型大鼠海馬BDNF表達的水平，以達到減少海馬神經細胞凋亡的目的，從而治療由于雌激素水平不足而引起的女性抑郁癥發作與抑郁情緒［20］。

整體功能的衰退又會導致精氣不足，營衛化生無源；同時先天腎氣漸衰，須得后天脾胃顧護，又因肝郁易克脾土［21］，故加以黨參、山藥實脾胃之氣。脾胃化生氣血，從而化生精氣遍布全身，所以李東垣等醫家認為，脾胃是推動人體生命活力的“源動力”［22］。女性一生的各個過程中均離不開脾胃所化生的氣血，也是它們保證了身體各個方面的功能正常運轉。同時由于各種原因，尤其是圍絕經期婦女容易肝失條達，導致了脾胃功能受損，則不能將其化生的水谷精微散布全身，長久以來會造成體質偏頗或人呈現出羸弱的狀態，更加降低了對各種疾病的易感閾值。所以顧護脾胃不僅是考慮到脾胃所直接影響的疾病，同時也體現了中醫的整體思想與治未病的審查先機思想，也對預防和治療全身其他疾病有重要意義。方中諸藥配伍相互協調，共同起到調和營衛、滋陰養血、疏肝健脾、解郁安神之功。現代藥理學研究表明，坤寧安組方以大鼠卵巢甾體激素合成酶為其作用靶點，通過對它調控，達到向上調控卵巢雌激素調節作用的目的［23］，最終減輕圍絕經期可能產生的癥候表現。

可見，坤寧安可以有效緩解患者圍絕經期癥狀并改善患者激素水平，在緩解患者焦慮、抑郁癥候群，減少軀體和血管舒張癥狀方面臨床療效顯著，安全性較好無明顯副作用及不良反應，值得進一步研究與臨床使用。