孕早期多項指標聯合預測妊娠期高血壓疾病的價值分析

楊 雋，蔡貞玉，盛 威

(航空總醫院產科，北京 100012)

妊娠高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，發病率約5%～12%[1]，常在孕20周后出現，病情發展隱匿迅速。妊娠期高血壓可直接發展為重度子癇前期、HELLP綜合征、子癇、腦血管意外甚至死亡，如能在孕早期發現較敏感的預測指標，建立有效的預測模型，從而針對高風險人群進行全孕期管理和及時干預，則可減緩病情進展，改善妊娠結局。本研究旨在探討孕11～13+6周孕婦年齡、體重指數(body mass index，BMI)、以及血清妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)等多項指標對HDP的預測價值，為HDP的防治提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至 2020年10月在航空總醫院產科系統產檢分娩的1 093例單胎妊娠孕婦為研究對象，于孕11～13+6周進行血清PAPP-A、PlGF檢測及MAP測量，并于采血當日測量其身高及體重，計算BMI。將研究對象中診斷為HDP的孕婦作為HDP組，同期產檢且未診斷為HDP的孕婦為非HDP組。HDP的診斷標準及分類參照《婦產科學》(第9版)中的診斷標準[1]。本研究經院倫理委員會審批通過，所有孕婦均已簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

本研究的觀察指標如下：①孕婦妊娠相關指標：采血當日孕婦的年齡、BMI和孕周；②采血當日孕婦的MAP；③孕婦孕早期血清的PlGF及PAPP-A水平。

1.3 檢測方法

PAPP-A、PlGF的檢測：孕婦空腹狀態下抽取肘靜脈血5mL，離心后抽取上層血清，使用PerkinElmer Auto DELFIA全自動高通量板式時間分辨免疫熒光儀檢測，配合使用PerkinElmer芬蘭Wallac公司生產的PlGF和PAPP-A的時間分辨免疫熒光試劑盒和質控品。檢測是基于直接三明治技術的固相雙位點熒光免疫分析法，其中兩種抗體分別對應胎盤生長因子分子上的兩個抗原決定簇，測定熒光強度比例。檢測過程中所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

MAP的測定：受測者在安靜環境中靜坐5分鐘后，采用驗證合格并定期校準的電子血壓計測雙臂同時血壓(坐位，上臂位置與心臟水平同高)，兩側收縮壓相差在10mmHg以內，舒張壓相差在6mmHg以內，計算MAP(MAP=1/3收縮壓+2/3舒張壓)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組孕婦基本資料及各臨床指標的比較

研究對象中診斷為HDP者共152例，其中妊娠期高血壓76例，子癇前期30例，重度子癇前期46例；未診斷為HDP者941例。HDP孕婦的年齡、BMI和MAP水平均高于非HDP組，差異有統計學意義(t值分別是4.121、5.993，8.584，P<0.05)。HDP組孕婦的PlGF和PAPP-A水平均低于非HDP組，差異均有統計學意義(t值分別是-3.640、-2.125，P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組孕婦基本資料及各臨床指標的比較

2.2 不同病情程度HDP孕婦臨床指標的比較

對三組不同病情程度HDP孕婦的臨床指標進行比較，結果顯示三組PlGF、PAPP-A水平的差異有統計學意義(F值分別是4.688、4.231，P<0.05)，進一步行兩兩比較，發現妊娠期高血壓孕婦的PlGF、PAPP-A指標高于重度子癇前期孕婦，二者有統計學差異，詳見表2。

表2 不同病情程度HDP孕婦臨床指標的比較

2.3 孕婦年齡、BMI及各臨床指標對HDP的預測價值

根據孕婦年齡、BMI及臨床指標PAPP-A、PlGF、MAP繪制單項及多項指標聯合預測HDP的ROC曲線，結果顯示：多項指標聯合對孕婦HDP的預測價值最高(AUC=0.794)，明顯優于單項指標，且具有較好的敏感度和特異度，詳見圖1和表3。

圖1 孕婦年齡、BMI及各臨床指標預測HDP的ROC曲線Fig.1 ROC curve of pregnant women′s age,BMI and clinical indicatorsfor predicting HDP

表3 孕婦年齡、BMI及各臨床指標預測HDP的ROC曲線分析結果

3 討論

3.1 孕早期PAPP-A、PlGF水平與HDP的關系

HDP是影響全身各系統從而導致不良結局的妊娠期特異性綜合征[2]。全身細小血管痙攣是引起HDP臨床表現的疾病基礎，在這過程中對血管造成不良影響的物質包括PAPP-A和PlGF[3,4]。Romero等人研究發現，正常妊娠中PAPP-A及PlGF隨孕齡增加有明顯上升，幅度可達5～14倍，二者作為標記物比較敏感[5]。PAPP-A是由胎盤合成后分泌入血的大分子糖蛋白，在胎兒及胎盤的正常生長中發揮重要作用。有研究顯示，孕早期PAPP-A水平下降可使子癇前期的發病風險增加[6]。PlGF由血管內皮細胞和滋養細胞分泌，豐富表達于胎盤，促進絨毛滋養細胞增殖、分化，同時作用于血管內皮細胞，促進胎盤血管生成與血管擴張。既往研究發現，孕婦在孕早期血清PlGF水平越低，其孕中晚期發生子癇前期的風險越高[7]。由于各HDP亞組之間的發展并沒有明確界限，本研究將研究范圍擴展至HDP，旨在對盡可能多的高危人群進行預測，以擴大受益范圍。本研究結果顯示，HDP孕婦孕早期PlGF和PAPP-A水平顯著低于非HDP孕婦，且HDP組中重度子癇前期孕婦的PlGF與PAPP-A水平顯著低于妊娠期高血壓孕婦，可見孕早期PlGF及PAPP-A水平不但與孕中晚期HDP的發生有關，同時可能與病情發展的嚴重程度也有關。

3.2 孕早期MAP及BMI與HDP的關系

本研究顯示，HDP孕婦孕早期的MAP和BMI均高于非HDP孕婦，差異有統計學意義。此前季建生等人研究報道孕11～13+6周子癇前期孕婦MAP與正常妊娠孕婦比較無顯著性差異[8]，與本研究結果不一致，這可能與研究對象范圍不同有關，本研究將目標人群擴大到妊娠高血壓疾病群。孕早期MAP較高的孕婦細小動脈長期處于痙攣狀態，可導致血管病變，從而使孕中晚期HDP的發生風險增加。倪麗君等人研究發現，孕婦孕前BMI>24kg/m2是誘發HDP的獨立危險因素[9]，孕前超重和肥胖的孕婦如孕期體重仍過度增長，可并發血脂代謝紊亂、血液高凝、血管受損，從而更易誘發HDP。

3.3 孕早期多指標聯合對HDP的預測價值

HDP防治的關鍵是盡早發現高危人群，如能在孕早期就預測到妊娠中晚期HDP的發病風險，對于預防HDP及嚴重并發癥的發生有重要意義。2018年ISSHP 推薦高危孕婦最好在孕16周前服用小劑量阿司匹林以預防子癇前期發生[10]。既往研究也表明，妊娠16周后開始服用阿司匹林與早產兒子癇前期的風險降低有統計學關聯[11]。因此，應在孕早期建立有效的預測模型，篩選高危孕婦，在孕16周前盡早予以干預，以減少不良結局發生。

目前國內外的預測方法有以下幾種：①根據HDP的臨床特征如年齡、子癇前期病史、BMI等高危因素進行預測；②采用PlGF、PAPP-A等分泌異常的血清生化標志物預測；③超聲監測子宮動脈血流阻力增加的物理預測方法。然而，只采用單一指標對子癇前期的篩查價值有限[12]，多指標聯合的預測效果要優于單指標。Meta分析顯示，子癇前期和非子癇前期孕婦PAPP-A和PlGF雖然有顯著性差異，但單個指標無法有效預測子癇前期[13]。近年研究發現，孕婦臨床特征聯合MAP、子宮動脈搏動指數(uterine artery pulsatility index，UtA-PI)、PlGF、PAPP-A等多參數的預測模型可能成為最有前景的子癇前期預測模式[14]。段曉宇等人對孕早期預測子癇前期的各種模型進行評價發現，在簡單預測模型中僅單獨增加MAP即可明顯提高其預測效率[15]。產檢中MAP和BMI簡便易測，即使在基層醫院也可輕松獲得與使用。本研究ROC曲線顯示，聯合年齡、BMI、PAPP-A、PlGF、MAP多指標對孕婦HDP的預測價值最高，明顯優于單項指標，且具有較好的敏感度和特異度。

本研究作為單中心前瞻性研究，提示孕婦年齡、BMI聯合PAPP-A、PlGF及MAP多指標對于HDP具有一定的預測價值，但建立多指標聯合預測HDP的數學模型，尤其是對于早發型重度子癇前期的預測，尚需更大樣本量的多中心前瞻性研究進一步完善與驗證，這也將成未來HDP預測相關研究的重點與難點。