p38 MAPK信號通路在腦卒中后認知障礙中的作用及在中藥防治中的藥理研究進展

丁志敏 高靜 蘇凱奇 余明月 齊士魁 馮一璇 馮曉東

中圖分類號 R932;R743 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-1014-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.19

摘 要 腦卒中后認知障礙（PSCI）是指由腦卒中引起的從輕度認知障礙到癡呆的一系列綜合征。促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號通路是哺乳動物體內傳遞細胞信號一個關鍵路徑，p38是其中的一個經典分支。p38 MAPK信號通路參與了中樞神經系統疾病相關細胞生長、分化、凋亡、炎癥反應等多種病理生理過程。如今，中藥防治PSCI的基礎實驗研究取得較大進展，但缺乏相關的系統性總結。因此，本文綜述了p38 MAPK信號通路在PSCI中的作用及其在中藥防治領域中的藥理研究進展。

關鍵詞 腦卒中后認知障礙;中藥;p38促分裂原活化的蛋白激酶信號通路;炎癥反應

Role of p38 MAPK signaling pathway on post-stroke cognitive impairment and pharmacological research progress in the prevention and treatment with traditional Chinese medicine

DING Zhimin1，GAO Jing1，2，SU Kaiqi1，2，YU Mingyue1，QI Shikui1，FENG Yixuan1，FENG Xiaodong1，2（1. School of Rehabilitation Medicine， Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2. Rehabilitation Centre， the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450099， China）

ABSTRACT ? Post-stroke cognitive impairment （PSCI） refers to a series of syndromes from mild cognitive impairment to dementia caused by stroke. The mitogen-activated protein kinases （MAPK） signaling pathway is a key pathway for transmitting cellular signals in mammals，and p38 is a classic branch of it. p38 MAPK signaling pathway is involved in various pathophysiological processes such as cell growth，differentiation，apoptosis and inflammatory response in central nervous system diseases. At present，great progress has been made in clinical and basic experimental studies on prevention and treatment of PSCI by traditional Chinese medicine （TCM）， but there is a lack of relevant systematic summary. Therefore，this article summarizes the role of p38 MAPK signaling pathway in PSCI and the pharmacological research progress of TCM in prevention and treatment of PSCI through p38 MAPK signaling pathway.

KEYWORDS ? post-stroke cognitive impairment; traditional Chinese medicine; p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway; inflammatory response

腦卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中后較常見的功能障礙之一，是指由腦卒中引起的從輕度認知障礙到癡呆的一系列綜合征，其臨床表現主要為學習、記憶能力下降，執行功能減退等。據統計，約80%的腦卒中患者會伴有一定程度的認知功能障礙[1]。目前學界普遍認為，腦卒中所致的炎癥反應、海馬神經元凋亡及突觸可塑性降低、微管相關蛋白Tau磷酸化水平升高、β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）誘導的神經毒性等是導致PSCI發生發展的重要病理機制[2]。因此，研究上述病理因素信號轉導的發生機制可能為PSCI的治療提供新思路。

促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的激活為典型的三級酶促級聯反應：神經遞質、細胞因子等與特定受體結合后，依次激活MAPK激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK）、MAPK激酶（mitogen-acti- vated protein kinase kinase，MAPKK）、MAPK，進而調節靶細胞的生長、分化、凋亡、炎癥等多種生理病理過程，p38是MAPK中的一個經典分支[3]。有基礎研究表明，PSCI模型大鼠的海馬組織中p38 MAPK水平明顯升高，而電針治療后模型大鼠腦卒中及認知功能均有所恢復，并伴隨著海馬組織中p38 MAPK水平的降低。可見，p38 MAPK在PSCI的發生發展中發揮著重要作用[4]。此外，中藥治療PSCI的有效性及安全性已被臨床研究所證實[5]，其潛在作用機制主要包括抗炎、抗凋亡、調節突觸可塑性和大腦中腦源性神經營養因子水平等[6-7]，但缺乏相關的系統性總結。為此，本文綜述了p38 MAPK信號通路在PSCI中的作用及在中藥防治PSCI領域中的藥理研究進展，以期為明確中藥治療PSCI的作用機制提供參考。

1 p38 MAPK信號通路的結構基礎

1.1 MAPK

MAPK是一組分化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由360個氨基酸構成，分子量為41 360 Da。p38 MAPK、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和ERK5是在哺乳動物體內發現的4個MAPK家族成員[8]，能被不同的細胞外刺激激活，并介導不同的生物學效應：ERK及ERK5與細胞的增殖、分化、轉錄調節等過程密切相關，在腫瘤領域中的研究頗多[9-10];而JNK與p38 MAPK在功能上較為相似，主要參與炎癥反應、細胞凋亡等，在缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等領域中的研究較為廣泛[11-12]。

1.2 p38 MAPK結構基礎

p38 MAPK于1993年首次由Brewster等[13]在研究高滲環境對真菌的影響時被發現。目前，在哺乳動物細胞內共發現4種p38的亞型，分別為α、β、γ、δ。4種亞型的結構保持著高序列同源性，但其分布卻存在著組織特異性：p38α、p38β大量存在于各種組織細胞中，p38γ僅存于骨骼肌細胞中，p38δ則主要在腺體組織中發揮作用[14]。有研究發現，下調星形膠質細胞中p38α的表達，可以通過調節海馬神經元突觸的可塑性來改善模型動物的長期記憶力[15]。此外，Li等[16]研究發現，抑制p38 MAPK信號通路的激活，可以顯著提高血管性癡呆（vascular dementia，VD）模型大鼠的認知功能。因此，筆者推測p38α、p38β可能是PSCI防治的潛在作用靶點。

1.3 p38 MAPK在中樞神經系統中的作用

在中樞神經系統中，p38 MAPK可以被神經遞質、細胞因子、谷氨酸、晚期糖基化終末產物、缺氧等多種細胞外刺激激活，并通過作用于不同的細胞而產生特異性的下游效應。在神經元中，磷脂酶C被代謝性谷氨酸受體激活后，可通過促進MAPKK3/6蛋白的磷酸化來激活p38 MAPK信號通路，從而誘導p38各亞型產生特異性的生物學效應：p38α、p38β能誘導突觸可塑性關鍵蛋白表達的改變，p38γ、p38δ則可在突觸相關蛋白的調節中起作用[17]。在星形膠質細胞中，過量的谷氨酸、Aβ可以激活p38α和p38β：p38α激活后可進一步促進其下游信號核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達，導致活性氧累積及星形膠質細胞活化，從而誘導神經炎癥反應;而激活的p38β則可以抑制星形膠質細胞的凋亡[18]。在小膠質細胞中，p38α和p38β可在缺氧條件下被激活，并可通過刺激MAPK而激活蛋白激酶2上調，進而促進白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、單核細胞趨化蛋白1等炎癥因子的釋放[19]。

2 p38 MAPK在PSCI發生發展中的作用

2.1 促進炎癥反應

炎癥因子在PSCI的發病過程中起著重要的作用[20]。腦卒中后，一方面，腦缺血區釋放炎癥趨化因子，促進IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的聚集，加重腦組織水腫，促進神經元凋亡[21];另一方面，小膠質細胞可在缺氧條件下被激活，并通過釋放TNF-α、一氧化氮、超氧化物等促炎性細胞因子來促進中性粒細胞的活化和募集，進一步破壞血腦屏障和腦實質。有研究指出，腦卒中后炎癥級聯反應的增加可以加重認知功能的損傷[22]。Narasimhalu等[23]在研究炎癥因子水平與PSCI的關聯時發現，IL-8與患者的認知狀態密切相關，且IL-12是腦卒中后認知功能下降的獨立預測因素。因此，抑制腦卒中后神經炎癥的激活可以有效緩解認知功能的損傷[24-25]。p38 MAPK信號通路是調節NF-κB介導炎癥反應的關鍵途徑之一[26-27]，那么是否可以通過抑制p38 MAPK信號通路的表達來修復腦卒中后的認知功能損傷呢？基于這一思想，Zhu等[28]通過一項動物實驗發現，應用p38 MAPK抑制劑可以減弱神經炎癥反應并減少海馬神經元凋亡，顯著提高缺血缺氧大鼠的學習記憶能力。由此可見，抑制p38 MAPK信號通路的激活，即可通過降低腦卒中后的炎癥反應來改善PSCI。

2.2 提高Tau蛋白磷酸化水平

在哺乳動物神經系統內，Tau蛋白含量豐富。既往學界普遍認為，Tau蛋白可以穩定軸突中的微管;但最新研究表明，Tau蛋白在神經元中的作用是允許微管生長并維持其動態平衡，并非傳統意義上的軸突微管穩定劑[29]。有研究發現，AD患者認知減退與腦脊液中Tau蛋白磷酸化水平的升高密切相關[30]。此外，缺血誘導的Tau蛋白過度磷酸化是PSCI的關鍵因素之一[31];而上調p38 MAPK的表達，可以促進Tau蛋白過度磷酸化和沉積[32]。張敏等[33]應用針灸干預AD模型大鼠時發現，電針改善大鼠學習記憶能力是通過抑制p38 MAPK信號通路激活、降低Tau蛋白磷酸化水平而實現的。由此可見，抑制p38 MAPK信號通路的激活，即可通過降低腦缺血誘導的Tau蛋白磷酸化水平來改善認知功能障礙。

2.3 提高Aβ誘導的神經元損傷

Xiao等[34]研究發現，認知障礙模型小鼠的海馬神經元凋亡和自噬相關基因表達均明顯升高。有研究指出，抑制海馬神經元的凋亡和自噬，可改善反復腦缺血再灌注損傷模型小鼠的認知障礙[35]。腦卒中發生后，一方面，Aβ可誘導B細胞淋巴瘤2及其相關X蛋白的比例失調，從而促進細胞凋亡;另一方面，Aβ沉積形成老年斑，容易引起神經毒性并進一步促進Tau蛋白磷酸化，最終導致神經元凋亡和神經變性[36]。Kocki等[37]研究發現，Aβ與腦缺血發生后海馬CA1區神經元凋亡相關。上述研究提示，Aβ誘導的神經元退行性改變是PSCI發生的重要因素之一。p38 MAPK是Aβ誘導毒性的重要調節因子之一。Kheiri等[38]研究發現，抑制p38 MAPK的激活可以打破Aβ神經毒性的惡性循環并延緩AD模型動物的認知功能衰退。由此可見，下調p38 MAPK信號通路的表達，即可通過抑制腦卒中后Aβ誘導的神經元損傷來延緩腦卒中后認知功能的下降。

2.4 降低海馬神經元突觸可塑性

突觸可塑性主要包括長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制，兩者均參與了學習記憶活動。陳景等[39]研究發現，慢性腦低灌注大鼠的海馬CA1區LTP和神經元核、突觸素的表達均下調，并伴有顯著的認知功能障礙。Wang等[40]在一項藥理學研究中發現，左旋多巴可以提高海馬白質完整性并改善灰質密度，增加突觸數量，促進海馬突觸可塑性相關蛋白的表達，提高大鼠學習記憶能力，改善其神經功能損傷。上述研究提示，腦卒中后出現的海馬神經元突觸可塑性下降與認知功能損傷密切相關。Dai等[41]研究發現，認知障礙小鼠的海馬中p38 MAPK蛋白的磷酸化水平升高，CA1區LTP和海馬突觸可塑性均下降。而認知功能的改善可以通過抑制p38 MAPK信號通路激活、促進突觸后密度蛋白95和突觸素的表達來實現[42]。由此可見，PSCI的治療可以通過抑制p38 MAPK信號通路表達、調節腦卒中后海馬神經元突觸可塑性來實現。

p38 MAPK在PSCI中的作用機制見圖1。

3 中藥及其有效成分預防及治療PSCI

早期有臨床研究表明，乙酰膽堿酯酶抑制劑能夠促進腦卒中老年患者認知功能的恢復[43];然而，最新的關于PSCI的管理指南指出，目前并沒有足夠的證據證明膽堿酯酶抑制劑的安全性及有效性[44]。因此，尋找預防及治療PSCI的有效方法十分迫切。中藥具有多途徑、多靶點等治療優勢，中藥復方及其有效成分可以通過抑制p38 MAPK信號通路的激活來促進或抑制靶基因的表達，從而發揮神經保護作用，預防及減輕腦卒中后的認知功能損傷。

3.1 中藥復方作用于p38 MAPK

一項對中藥用藥規律的數據挖掘研究顯示，腦卒中后用藥以補虛藥、活血化瘀藥為主[45]。對于認知障礙的治療，行氣活血化瘀類中藥有顯著的治療效果[46]。現就中藥復方通過作用于p38 MAPK信號通路來防治PSCI的藥理研究進展進行總結。

3.1.1 桃紅四物湯 桃紅四物湯具有祛瘀、養血、行氣等功效[47]。現代藥理學研究發現，該方可促進缺血性中風模型大鼠的血管生成、減少炎癥反應、改善學習記憶功能[48]。Wang等[49]通過一項基礎研究發現，桃紅四物湯可以通過抑制p38 MAPK及高遷移率族蛋白B1/Toll樣受體4/NF-κB信號通路來降低缺血半影區IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子水平，改善大腦中動脈缺血再灌注模型大鼠的行為功能，緩解由缺血引起的腦損傷。

3.1.2 龍生蛭膠囊 龍生蛭膠囊具有補氣、活血、逐瘀的功效[50]。現代藥理學研究顯示，該藥可減少內皮細胞和血小板的數量、降低氧化應激反應、抑制血栓生成[51]。Yang等[52]研究發現，龍生蛭膠囊能通過調節p38 MAPK和缺氧誘導因子1α/血管內皮生長因子信號通路來降低氧化應激和炎癥因子水平，從而提高大腦中動脈缺血再灌注模型大鼠的神經突觸可塑性。

3.1.3 蘇合香丸 蘇合香丸具有芳香開竅、行氣止痛的功效[53]。網絡藥理學研究結果顯示，該藥不僅可以降低血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達，抑制氧化應激反應，同時還可以提高神經遞質轉運活性，保持大腦興奮性[54]。Jeon等[55]研究發現，蘇合香丸可抑制Aβ誘導的p38 MAPK、JNK、Tau蛋白磷酸化水平的升高，減少細胞的凋亡和活性氧的產生，從而改善AD模型小鼠的記憶損傷。

3.1.4 養血清腦顆粒 養血清腦顆粒具有養血平肝、活血通絡的功效[56]。有動物實驗研究發現，該藥可以通過抑制VD模型大鼠海馬CA1區小膠質細胞的增殖與活化來改善其腦損傷，從而起到神經保護作用[57]。傘云琨[58]研究發現，養血清腦顆粒改善VD模型大鼠認知障礙的作用是基于抑制p38 MAPK信號通路的表達來實現的。

3.1.5 頤腦解郁方 頤腦解郁方具有行氣解郁、疏肝利膽的功效，同時可以通過調節腦內單胺類神經遞質的水平來改善認知功能[59]。一項動物實驗研究發現，該方可通過抑制VD模型大鼠右側皮質及海馬中p38 MAPK的表達來改善其學習記憶功能[60]。

3.1.6 丹紅注射液 丹紅注射液具有活血化瘀的功效[61]。網絡藥理學研究顯示，丹紅注射液具有顯著的抗炎活性[62]。Du等[63]研究發現，丹紅注射液可通過調控MAPK和NF-κB信號通路來降低p38 MAPK、ERK、JNK蛋白磷酸化水平和血清中IL-1、TNF-α等炎癥因子水平，從而減輕中樞神經系統損傷。

3.1.7 腦心安膠囊 腦心安膠囊具有益氣活血、醒腦開竅的功效，臨床上主要用于治療中風后遺癥、心腦供血不足等[64]。有研究表明，該藥可下調p38 MAPK和NF-κB信號通路的表達，降低VD模型大鼠腦內IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平，抑制海馬CA1區細胞凋亡，改善其學習記憶能力[64]。

3.1.8 自擬中藥復方 張野等[65]通過自擬活血化瘀類中藥復方（赤芍、川芎、蒲黃、葛根、地龍、槐花、紅花、豨薟草、三七）聯合頭針干預PSCI模型大鼠后發現，該聯合方案可降低模型大鼠血清中p38 MAPK水平、抑制細胞凋亡、改善記憶障礙。

3.2 中藥有效成分作用于p38 MAPK

依據不同的化學結構，中藥有效成分涉及生物堿類、皂苷類、酮類等多種類別。現代藥理學研究表明，部分中藥的有效成分具有抗腦缺血、抗炎、抗凋亡等作用[66]。現對中藥有效成分通過作用p38 MAPK信號通路來防治PSCI的藥理研究進展進行總結。

3.2.1 多酚類 （1）姜黃素：姜黃素是從姜科植物中提取的一種具有二酮結構的多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能等作用[67]。Huang等[68]研究發現，腹腔注射姜黃素可以降低缺血再灌注損傷模型大鼠體內IL-1、Toll樣受體4水平及p38 MAPK蛋白的磷酸化水平，減輕炎癥反應。此結果表明，姜黃素的神經保護作用可能是通過調節Toll樣受體4/p38 MAPK信號通路、抑制炎癥反應來實現的。（2）葛根素：葛根素是來源于中藥葛根中的一種異黃酮類衍生物，可降低血管阻力、增加腦血流量[69]。一項實驗研究發現，葛根素可通過調控p38 MAPK/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白信號通路來增加突觸的厚度、密度和長度，從而改善AD模型大鼠的認知功能[70]。

3.2.2 皂苷類 （1）人參皂苷Rg1：人參皂苷Rg1是從傳統中藥人參中提取的主要皂苷類成分，具有促進海馬神經發生、提高突觸可塑性、增強免疫力等多種生物活性[71]。現代藥理學研究表明，人參皂苷Rg1可以通過抑制p38 MAPK信號通路表達、減少腦卒中后海馬神經元凋亡、抑制炎癥反應來改善神經損傷[72-73]。（2）三七總皂苷：三七總皂苷是從中藥三七中提取的藥用部位，含20多種皂苷成分。研究表明，其具有抗炎、抗氧化等多種神經保護作用[73]。動物實驗研究發現，三七總皂苷可以改善腦缺血引起的慢性腦低灌注大鼠認知功能減退[74]，其作用機制可能是通過調節蛋白激酶B/p38 MAPK/NF-κB信號通路進而抑制炎癥反應來實現的[75]。

3.2.3 其他 （1）玄參提取物：玄參提取物是從玄參科植物的根莖中提取的藥用部位，含多種化學成分，具有清熱涼血、舒緩抗炎的作用[76]。Meng等[76]在一項實驗研究中發現，使用玄參提取物預處理缺血再灌注損傷模型小鼠可以明顯降低其p38 MAPK及ERK蛋白的磷酸化水平，并通過提高B細胞淋巴瘤2及其相關X蛋白的比例、減少神經元凋亡來發揮神經保護作用。以上結果說明，玄參提取物對缺血再灌注致神經元損傷的緩解作用可能通過調控p38 MAPK和ERK信號通路來實現。（2）當歸提取物：當歸提取物是從中藥當歸的根莖中提取的由多種化學成分構成的藥用部位，包括阿魏酸、正丁烯酰內酯等，具有補血活血的功效[77]。Cheng等[78]研究發現，當歸提取物可通過調控p38 MAPK信號通路來抑制海馬CA1區細胞凋亡、提高腦源性神經營養因子水平，從而起到保護短暫性全腦缺血大鼠神經的作用。（3）銀杏葉提取物：銀杏葉提取物是從銀杏科植物的干葉中提取的多種化學成分，具有抑制氧化應激反應、減少細胞凋亡、抑制血管生成蛋白過表達等多重藥理作用[79]。有研究表明，銀杏葉提取物可通過抑制海馬中p38 MAPK的表達、減少細胞凋亡來改善VD模型大鼠的認知功能[80]。

4 結語

PSCI臨床多發且致殘率、病死率較高，給患者家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔[81]。如何減輕腦卒中后神經元損傷、緩解腦卒中所致認知功能障礙是我國乃至全球亟待解決的重要難題[82]。目前，p38 MAPK信號通路的抑制及活化與多種中樞神經系統疾病的發生發展及預后的關系正受到學界的廣泛關注。據此，本文較系統地闡述了中藥干預、p38 MAPK信號通路及PSCI發病機制之間的關系，便于從整體上認識p38 MAPK在PSCI發生發展中的價值，為中藥防治PSCI提供了理論依據。筆者通過對近些年來的相關文獻進行搜集和系統整理后發現，中藥復方及多種有效成分可以通過調控p38 MAPK信號通路的表達，抑制腦卒中所致多種復雜的病理反應，進而改善認知功能。綜上可知，p38 MAPK信號通路可能是中藥防治PSCI的重要靶點。但中藥防治PSCI的現有研究較為基礎，仍有許多方面需要深入和延續：首先，研究體系不夠完善，絕大多數研究未采用信號通路及其上下游相關抑制劑作為對照，且大多研究尚停留在單一信號通路研究的層面;其次，至今尚無研究表明中藥抑制p38 MAPK信號通路的分子過程，中藥與p38 MAPK的潛在結合位點仍需進一步闡明。建議在今后的研究中，可從中藥的多靶點治療入手，從多角度闡述中藥防治PSCI的具體機制，從而提供更加確切的科學依據。

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（收稿日期：2021-12-20 修回日期：2022-03-29）

（編輯：鄒麗娟）