機器學習在孤獨癥譜系障礙疾病中的研究進展

孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)是一組起病于兒童早期的神經發育障礙，主要臨床表現為社會交流與交往障礙，限制性的異常興趣及重復性行為

。近年來ASD發病率快速增長，據美國疾病預防控制中心最新報道，美國每54名兒童當中就有1名被診斷為ASD

。ASD具有高發病率及高致殘率的特點，早期診斷及治療可以明顯改善ASD兒童的整體功能

。然而目前ASD診斷主要依靠量表及行為學觀察，受地區經濟水平和醫生經驗等多方面的影響，缺乏較為客觀指標診斷及評估，因此漏診誤診率較高

。而且ASD是一組疾病，臨床表現多種多樣，個體異質性較大，單一的指標往往很難去描述ASD的功能狀態，因此需要結合多種數據指標綜合分析進行分類診斷。

1) The basic principle of the UltraLab network experiment platform

機器學習(Machine Learning,ML)是一種實現人工智能的方式，主要利用算法從大量的數據中學習規律，進行特征提取并建立預測模型，繼而對未知樣本進行預測

。機器學習常隨機將數據集分成三部分：訓練集、驗證集、測試集。訓練集用于模型訓練，驗證集用于模型參數調整，測試集用于模型性能評估

。根據學習方式不同，機器學習可以分為有監督學習、無監督學習和強化學習。監督學習是指用有標記的數據去訓練模型，從而對數據進行分類或預測；無監督學習是用無標記的數據去訓練模型，并從中總結規律；強化學習通過接受環境對動作的反饋信息從中獲得學習信息并更新模型參數

。機器學習有很強的數據處理能力，現在已經廣泛用于臨床模型建立，幫助醫生進行診斷，有助于精準醫療的實施

。近年來機器學習大量應用于ASD的研究之中，推動了ASD研究領域的發展，但同時也遇到許多問題與挑戰

，本文將對近年來機器學習在ASD早期診斷、分類及治療等多個方面的研究進行綜述。

1 機器學習在ASD早期診斷及分類中的應用

目前ASD的診斷主要以美國精神疾病診斷和統計手冊5(DSM-5)為診斷標準，并通過有經驗的臨床醫生對ASD兒童進行行為學觀察及量表評估進行診斷

。常用的ASD診斷量表有孤獨癥診斷訪談量表(Autism Diagnostic Interview,ADI)、孤獨癥診斷觀察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS)等

。然而量表和行為學觀察易受ASD患者當時心理生理狀態、照顧者文化水平、評估者經驗等多種因素影響

，因此需要更加客觀、穩定的評價體系來對ASD患者進行精準評估及診斷。機器學習能夠幫助醫生尋找ASD潛在的生物標志物，協助ASD的早期診斷及分類。

最后，計算綜合直覺梯形模糊及其得分函數、精確度函數，并對3個樣本工程造價進行排序。計算結果如表2所示：

1.5 神經電生理 腦電圖(Electroencephalography，EEG)記錄了大腦皮層中大量同步神經元的電活動，具有強大的時間分辨率，被認為是分析和評估大腦發育的強大工具

。在ASD生長發育的早期階段，面部凝視相關的事件相關電位(event-related potential，ERP)被發現，即讓6～10月嬰兒觀察特定任務時記錄大腦皮層的腦電位變化，并被認為可作為ASD診斷的潛在生物標志物

。Abbas等

利用機器學習中SVM和k最近鄰算法分析6月齡嬰兒視覺相關ERP，對ASD高危組和低危組進行建模和分類，結果發現其對家族ASD風險分類的準確率可達88.4%。在EEG相關機器學習研究中，關鍵的步驟在于從原始EEG數據構建特征

，由于EEG信號的非平穩性和噪聲的存在，使用當前技術從EEG信號中提取代表性特征通常非常困難，這需要EEG領域專家使用特征工程方法從原始EEG數據構建特征

。

“我下在了北斗位，可是，是北斗中的哪一顆，是貪狼還是破軍？烏有先生，我也覺得是破軍！”袁安激動地盯著北斗七星看。小時候，他在油燈下等母親回家，著急了，三更半夜，就會推開門走到灌滿秋風的大街上，看著長安城墻上的星空，看到鉤子一樣的北斗七星，像母親跳胡旋舞時穿的緞子鞋。

1.4 多組學數據分析 目前我們已經進入醫學大數據時代，ASD相關血基因、轉錄、蛋白組等組學研究已經非常廣泛，將各種組學數據與機器學習方法相結合，可以開發出高效率、高精度的預測模型。Lin等

采用隨機森林和SVM等機器學習算法分析有無語言障礙的ASD亞組間的基因表達差異，實現了通過對ASD兒童基因進行識別即可預測ASD兒童語言能力和進行亞組分型，進而判斷ASD預后及后續進行針對性的治療。Bahado等

收集并提取ASD患者新生兒時期預留的干血斑中的基因組DNA，使用深度學習及其他五種經典的機器學習算法進行全基因組DNA甲基化分析，對ASD的預測可達到較高的敏感性及特異性，并發現ASD在神經炎癥信號傳導等多個信號傳導通路存在異常。這也提示DNA甲基化與ASD發病密切相關，并從表觀遺傳學水平揭示ASD的發病機制。雖然各種組學數據和與機器學習算法相結合能夠協助ASD的診斷和分類，并發現許多潛在的ASD發病機制，這很大程度上推動了ASD的研究，但目前為止尚沒有發現一個被驗證可靠的臨床生物標記物和治療靶點

。另外為了更全面地了解ASD，有必要將組學中數據與臨床醫生收集的行為學數據進行整合，將ASD患者群體劃分亞組并通過機器學習模型進行分析，這可以更深入地了解不同表型的分子機制，從而制定個性化的治療方案。

1.3 神經影像學 在神經影像學研究領域，核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging ,MRI)以其無創、無輻射等優點被廣泛應用。在結構核磁共振(structure Magnetic Resonance Imaging，sMRI)相關研究中，Hazlett等

通過機器學習中深度神經網絡算法分析了318名嬰兒的縱向sMRI數據，使用6個月和12個月的嬰兒的大腦表面相關指標預測患者24個月時患ASD的風險，預測準確率可達到94%。在功能核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)相關研究中，Chen等

通過SVM等機器學習算法分析高功能ASD患者的腦功能連接強度(Functional connectivity，FC)等相關特征及ADOS各項分數，建立基于FC的高功能ASD患者嚴重程度分組，并可根據ASD大腦相關區域的FC值對患者的ADOS分數進行預測，進而進行ASD嚴重程度判定。Jung等

使用SVM等機器學習算法可以區分ASD與注意缺陷與多動障礙及正常發育兒童，這也提示著利用機器學習技術可以對ASD進行診斷及鑒別診斷。目前關于機器學習結合影像學方面的研究已有很多，并取得一定的成果。在特征提取方面，sMRI相關研究常常選擇皮質厚度和基于皮層表面的相關指標用于描述灰質特征，選擇FA和MD等指標用于描述白質特征

；fMRI相關研究選擇的特征參數多為FC或者基于感興趣區的相關分析。未來ASD相關研究應更超前，研究嬰兒甚至胎兒時期的MRI結構及功能特征，通過縱向研究觀察分析提取相關特征參數，制定出更早期可靠的診斷分類模型，超早期診斷預測ASD，進而可以早期干預。

1.2 行為評估 ASD患者大多數有不尋常的行為模式或刻板的行為表現，刻板行為是人類在沒有明顯功能或目的的情況下做出的異常姿勢，例如拍手、撞頭、身體搖晃和旋轉等

。基于行為學的機器學習ASD評估系統的研究可顯著提升ASD診斷準確性和工作效率。Nabil等

通過SVM、決策樹等機器學習算法分析ASD患者家庭視頻中的行為表現，可以更有效地識別出ASD群體，真陽性率可達到94.05%,由于ASD兒童在家庭環境中的狀態更為真實，這種識別方式可有效降低漏診和誤診率。Gardner等

使用K-means聚類的無監督機器學習方法對ASD兒童挑戰性行為進行分析，發現以自傷行為和攻擊行為為主的集群對治療的反應較差，這可以在一定程度上判斷ASD兒童的預后。另有研究發現可以通過孩子現階段的行為表現預測出孩子可能出現的問題行為

，從而可以更早期地針對問題行為進行個性化的應對策略，從而盡可能減少問題行為對孩子的影響。機器學習結合行為分析，可以幫助早期識別ASD患者，同時可以對ASD兒童進行亞型分類，評估不同亞型的預后，進一步揭示患者的內表型，從而制定個性化的治療方案。機器學習結合行為評估是一個很有前景的研究領域，然而這種方法的成功大部分依賴于評估者的經驗

。因此，需要對評估者進行足夠的培訓以確保該方法的成功。

1.1 眼神接觸及面部特征識別 隨著人工智能技術的發展，機器學習在計算機視覺、圖像分類和圖像分割等許多計算機科學領域廣泛應用。將機器學習應用于眼動、表情識別等領域早期識別ASD兒童的視覺及面部表情異常，可以顯著提高ASD預測準確率。Zhang等

收集16～38個月的嬰幼兒使用手機應用程序時的眼動數據，通過計算機視覺分析的方法量化應用程序引發的眼神注視模式，應用機器學習算法提取多個凝視特征并進一步分析從而區分ASD和正常患兒。通過手機應用程序就可以初步分析鑒別出ASD患兒，在真實生活場景中測試也使評價更具有可靠性，同時節約了ASD患者就診時的花銷。Akter等

從Kaggle數據庫中收集了ASD兒童的人臉圖像，并應用K-means聚類等算法對面部特征進行識別，建立了ASD兒童診斷模型，預測準確率可達到92.1%。也有研究通過卷積神經網絡等機器學習算法分析ASD嬰兒微表情的特征，可以發現ASD患兒肉眼難以察覺的早期異常，建立ASD高危嬰兒預測模型

，這使得ASD的超早期識別成為可能。通過對ASD兒童眼神、面部表情及特征的識別，可區分出ASD及正常兒童，為ASD的客觀診斷提供一定依據。目前關于眼動相關機器學習研究，算法上多采用一些深度學習算法，但目前研究樣本量偏小，這可能會影響機器學習相關模型的可靠性

。

2 機器學習在ASD治療中的應用

目前關于ASD的治療主要是行為學療法，目前國際批準用于ASD的藥物主要用于有明顯精神癥狀的患者，對ASD的核心癥狀無效

。機器學習在ASD模型構建、藥物設計、篩選等多個方面都做出了一定貢獻

，但由于ASD表型的高度異質性、病理生理的不確定性

，用于治療ASD藥物的研發仍然具有很大挑戰性。近些年隨著人工智能的發展，智能機器人在ASD中的應用逐漸被推廣，研究發現社交輔助機器人可幫助ASD兒童提高社交技能

，但目前沒有廣泛臨床推廣。Shomik等

采用梯度提升決策樹等有監督的機器學習算法分析ASD兒童與家庭社交輔助機器人的互動過程，提取視覺、音頻和游戲性能特征等多模態指標對用戶參與度進行建模，從而為后續制定個性化的社交互動模型提供依據，提高社交輔助機器人干預的有效性，有利于精準醫療的實施。另外有研究提出ASD兒童表現出與常人不同的手勢語言

，ASD兒童父母可通過孩子的手勢語言理解孩子的想法，然而其他人對ASD兒童的手勢理解困難。Uzma等

讓ASD兒童佩戴可穿戴傳感器并提取記錄手勢信息，使用k-最近鄰、決策樹、神經網絡等機器學習算法對ASD兒童手勢信息進行分析從中提取相關特征，對于大多數單個手勢的識別準確率超過90%。這也提供了一種使ASD兒童更好融入社會的思路，對ASD兒童手勢進行分析即可以理解他們的想法，從而可以使ASD兒童更好的與外界交流，有利于ASD患者的康復。

3 局限與展望

現代機器學習與各種檢測手段相結合，可以使我們更好地了解ASD的神經病理學發病機制，在ASD的早期診斷、分類及治療等多個方面做出了杰出的貢獻。ASD個體臨床表現多種多樣，眼動及面部表情識別、行為評估、神經影像、神經電生理等單一的領域的分析往往不能全面反映ASD的功能狀態，需要將多種領域結合到一起綜合分析，這可能成為以后發展的方向。綜合分析旨在建立一個多學科領域的ASD診斷評估模型，更全面、精確、快速的評估ASD患者。另外目前對ASD機器學習相關研究多來源于國外研究，國內開展此研究的機構相對較少。受種族、性別、數據參數等多方面的影響，國外目前已經建立的ASD診斷、亞組分類等模型可能不適用于中國ASD患者，因此也就需要綜合臨床醫學、計算機科學等多領域的專家加強ASD機器學習相關研究，早日制定出適合中國人的預測診斷模型及個性化治療方案。但目前機器學習預測模型的建立仍在實驗研究階段，尚沒有得到臨床推廣，其中的原因可能有機器學習的預測準確率依賴數據的輸入特征。現有研究中的診斷多由臨床醫生根據經驗得出，這其中可能存在誤診，導致機器學習模型的輸入端錯誤，這也使最終預測結果不準確。其次目前關于機器學習在ASD中的研究多為小樣本研究尚沒有得到大樣本臨床驗證，這可能導致模型過擬合

。

總之，機器學習在孤獨癥的診斷、分類、治療等方面都取得了一定的進展，有著廣闊的應用前景，但未來將機器學習預測模型廣泛應用于臨床診斷，還需要嚴格按照納入排除標準，收集更大樣本量深入研究。另外應多開展超早期機器學習相關研究，從嬰兒甚至胎兒時期開始收集并總結分析數據，建立超早期診斷模型，進而進行早期干預。

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