沙庫巴曲沙坦類藥-藥共晶研究進展*

趙麗麗，翟真真，朱林元，李雯，3

(1.鄭州大學藥學院，鄭州 450001；2.中國藥科大學藥學院，南京 210009；3.藥物關鍵制備技術教育部重點實驗室、新藥創制與藥物安全性評價河南省協同創新中心和河南省藥品質量控制與評價重點實驗室，鄭州 450001)

幾乎所有的心血管疾病最終都會導致心力衰竭(心衰)的發生，約50%的心衰患者在確診后5年內死亡[1-5]。我國目前至少有1200萬例心衰患者，已成為世界范圍擁有最多心衰患者的國家之一[6]。隨著人口老齡化的不斷加深，心衰不僅僅作為一個醫學問題，更是一個關乎人民健康的社會問題。

沙庫巴曲(sacubitril)是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是血管緊張素II受體阻斷劑。由沙庫巴曲鈉與纈沙坦鈉組成的共晶藥物沙庫巴曲-纈沙坦三鈉半五水合物(圖1，代號LCZ696)，商品名為Entresto，于2015年作為抗心衰藥物獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，成為第一個腦啡肽酶-血管緊張素II受體雙重抑制劑類藥物。該藥物于2017年獲得我國國家藥審中心的批準，進口商品名為諾欣妥。2021年6月，諾欣妥的高血壓適應證在我國獲批，成為目前唯一能夠全程治療心血管前期危險因素(高血壓)到心血管終末端危險因素(心衰)的新型藥物。上市6年以來，該藥物在臨床治療方面取得了令人矚目的效果[7-9]，表現出優異的有效性和安全性[10]。

圖1 LCZ696共晶結構 Fig.1 Co-crystal structure of LCZ696

目前，沙庫巴曲所形成的藥-藥共晶物研究領域是學術界和多家制藥企業關注的熱點，筆者對沙庫巴曲沙坦類共晶藥物的作用機制、結構特征和制備方法等研究進展進行評述，為開發多靶點型藥-藥共晶的臨床應用新價值提供參考。

1 沙庫巴曲沙坦類藥物共晶的作用機制

諾欣妥為腦啡肽酶-血管緊張素Ⅱ受體雙重抑制劑，進入體內后，釋放出沙庫巴曲和纈沙坦，分別作用于利尿肽系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(圖2)。沙庫巴曲通過抑制利尿鈉肽降解，使得利尿肽保持較高的生理活性，從而引起血管舒張，血壓下降；纈沙坦通過抑制血管緊張素受體Ⅱ阻斷血管收縮[11-13]?？梢?，沙庫巴曲和纈沙坦形成共晶后，可以產生良好的協同作用，起到更強的抗心衰效果，諾欣妥符合多靶點藥物的特征，具有新的作用機制。

圖2 諾欣妥作用機制 Fig.2 Action mechanism of entresto

2 沙庫巴曲沙坦類藥物共晶的結構特征

LCZ696由瑞士諾華制藥有限公司研發，其共晶體結構在Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)數據庫中的編號為726902，其晶體結構信息見圖3[14]。繼諾欣妥之后，成都苑東生物制藥有限公司進行了其新鹽型的開發，獲得了沙庫巴曲-纈沙坦鈣鈉水合物共晶體(圖4)[15-16]，目前該藥物處于新藥審評狀態。2017年，專利CN106674206公開了沙庫巴曲和非馬沙坦形成的藥物共晶(圖5)[17]，有關該共晶體的進一步研發狀況筆者未見其他公開文獻。2021年，深圳信立泰藥業股份有限公司公開了沙庫巴曲和阿利沙坦水解產物EX3174組成的藥物組合物的專利，該藥物代號為S086(圖6)[18-19]，目前正按照1類新藥進行Ⅲ期臨床研究。以上所述的4個沙庫巴曲-沙坦類藥物共晶的結構特征匯總見表1。

灰色：碳原子；藍色：氮原子；紅色：氧原子；紫色：鈉離子；綠色：水分子中的氧原子；晶胞參數：a=20.344 ?，b=42.018 ?，c=20.374 ?，P21，Z=2。圖3 LCZ696的單晶結構 Gray：C atom；Blue：N atom；Red：O atom；Purple：Na ion；Green：O atom in water molecule；Cell parameters：a=20.344 ?，b=42.018 ?，c=20.374 ?，P21，Z=2.Fig.3 Single crystal structure of LCZ696

圖4 沙庫巴曲和纈沙坦鈣鈉水合物共晶結構 Fig.4 Cocrystal structure of calcium sodium hydrate of sacubitril/valsartan

圖5 沙庫巴曲和非馬沙坦二鉀三水合物共晶結構 Fig.5 Cocrystal structure of dipotassium trihydrate of sacubitril/fimasartan

圖6 沙庫巴曲和EXP3174鈣水合物共晶結構 Fig.6 Cocrystal structure of calcium hydrate of sacubitril/ EXP3174

表1 沙庫巴曲-沙坦類共晶藥物的結構特征 Tab.1 Structural characteristics of sacubitril/sartan co-crystals

從表1可知，4個藥物共晶結構特征的相同點是：金屬離子和水分子是形成共晶體的關鍵因素，4個共晶均生成鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)或者鈣離子(Ca2+)的水合物共晶體；形成共晶時，沙庫巴曲和沙坦的摩爾比例均為1：1。而4個藥物共晶結構特征的不同點是：除了沙庫巴曲-纈沙坦鈉采用X-射線單晶衍射確證結構外，其余均采用X-射線粉末衍射法進行結構確證，即該類藥物共晶結構尚待深入探索。

針對沙庫巴曲-纈沙坦鈉而言，晶體結構中形成了一種復雜的氫鍵網絡，四氮唑基并沒有與Na+形成離子鍵，而是與氨基和水分子形成氫鍵，Na+與沙庫巴曲分子基團中的酰胺羰基氧和水分子形成配位多面體。這種鈉離子的配位排列方式有利于結構中的所有羰基氧原子與鈉離子形成配位多面體，進而形成了穩定的共晶體結構。

3 沙庫巴曲沙坦類共晶藥物的制備方法

有關沙庫巴曲和沙坦類共晶藥物代表性制備方法匯總見表2。

從表2可以看出，該類共晶藥物的制備方法多樣，沙庫巴曲-纈沙坦鈉可采用經典的溶液蒸發法或重結晶法制備，也可以采用反溶劑法進行制備，當采用晶型Ⅱ的晶種進行誘導結晶時，可選擇性得到其晶型Ⅱ產品，而在較高濕度時，其2.5倍水合物可轉化為3倍水合物；沙庫巴曲-纈沙坦鈣鈉、沙庫巴曲-非馬沙坦鉀和沙庫巴曲- EXP3174鈣多采用反應-結晶偶合法進行制備，即在溶解沙庫巴曲和沙坦類藥物的溶液中，加入堿液，進行中和反應的同時，生成所需的共晶體。

表2 沙庫巴曲-沙坦類共晶藥物的制備方法 Tab.2 Preparation methods of sacubitril/sartan co-crystals

4 結束語

2015年LCZ696獲得FDA批準上市，2018年鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片作為1類創新藥物獲得我國藥品審評部門批準，這兩種共晶藥物的成功上市對于共晶藥物的研發具有標志性的意義。藥-藥共晶作為晶型藥物研究的重要方向[25-27]，其意義不僅僅在于提高原料藥的溶解度和穩定性，而在于將共晶藥物作為新型的藥物組合方式，起到多靶點藥物的用藥效果，實現1+1>2的臨床應用。

目前，雖然有標志性的藥-藥共晶的上市應用，但作為一種新穎的新藥研究思路，共晶藥物研究還有很多空白需要填補。如何更好地設計藥-藥共晶，尤其是多靶點型的藥-藥共晶的設計，獲得結構類型豐富多樣的藥-藥共晶物，進而開發已有藥物和創新活性分子的新臨床應用價值，同時解決大規模藥-藥共晶藥物制備、在線檢測和質量標準控制的問題，實現對傳統原料藥的固態形式的突破和超越，是值得期待的研究領域。