含1,3,4-二唑結構的二氫苯并呋喃衍生物的合成及除草活性

李 婉, 曾泰寧, 王春濃, 田勝尼, 武世杰, 楊子輝

(1.河北大學藥學院/河北省藥物質量分析控制重點實驗室,河北保定 071002;2.安徽農業大學生命科學學院,安徽合肥 230036; 3.南京博構科技有限公司,江蘇南京 210045)

二氫苯并呋喃及其衍生物在自然界中廣泛存在,由于其良好的生物活性而成為了科學家研究的熱點,目前其衍生物已經廣泛應用在殺蟲[1]、除草[2]、抗癌[3]、抗菌[4]、抗病毒[5]、抗炎[6]、治療帕金森病[7]等方面。2012年,沈芳等研究了4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-芐亞氨基噻唑(化合物A)的合成與其除草、殺蟲和殺菌活性,結果表明,化合物A在 2 250 g a.i./hm2濃度下對刺莧、苘麻、藜具有一定的抑制活性[1]。2018年,Yan等設計、合成了含苯并二氫呋喃環的芳氧苯氧丙酸酯衍生物(化合物B),對其除草活性研究發現,大多數目標化合物B對單子葉雜草具有良好的除草活性[8]。

1 材料與方法

1.1 儀器及試劑

SGW X-4B顯微熔點儀(上海儀電物理光學儀器有限公司);600 MHz核磁共振波譜儀[布魯克(北京)科技有限公司];Q-Exactive型質譜儀[賽默飛世爾科技(中國)有限公司]。

所用的試劑和溶劑均購自商業試劑公司,均為分析純。

1.2 合成路線

1.2.1 2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酸乙酯(1)的合成 化合物1的合成參考文獻[16]。取100 mmol呋喃酚溶于100 mL無水N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF),加入200 mmol K2CO3室溫攪拌至溶解,溶液由淺綠色漸變為深墨綠色,最終變成黑色,加入200 mmol氯乙酸乙酯、5 mmol KI,60 ℃加熱攪拌6～8 h,薄層色譜(thin-layer chromatography,TLC)監測至反應完全。加10 mL水攪拌5 min,采用乙酸乙酯萃取,有機相用無水NaSO4干燥,旋干溶劑,柱層析(V石油醚∶V乙酸乙酯=40 ∶1)得深黃色黏稠液體,收率為90.2%。化合物結構經1H NMR、13C NMR和HRMS 確證。

1.2.2 2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酰肼(2)的合成 將化合物1(100 mmol)溶于100 mL無水乙醇,冰浴條件下滴加水合肼(80%,120 mmol),冰浴條件下攪拌 5 min。加熱至60 ℃后繼續攪拌2 h,TLC監測至反應結束后,采用二氯甲烷萃取,旋除有機溶劑,加冰水,有晶體析出,抽濾。乙醇重結晶,得白色晶體,收率為93.2%。化合物結構經1H NMR、13C NMR 和HRMS 確證。

1.2.3 (E)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]-N′-(取代苯基)乙酰肼(3)的合成 將化合物2(100 mmol)溶于120 mL無水乙醇。攪拌溶解后加入120 mmol取代苯甲醛,60 ℃加熱攪拌6～8 h,TLC監測至反應完全后,抽濾,旋除溶劑后得粗產物,柱層析(V二氯甲烷∶V甲醇=150 ∶1),得化合物3a～3f。

1.3 除草活性測試方法[13]

化合物4a～4f的除草活性測試以《農藥生物活性評價SOP》為標準。采用平皿法對稗(Echinochloacrusgalli)進行初步的生長抑制活性測試。準確稱取樣品,用DMF溶解后加入少許吐溫80配制成10 g/L母液,再加入10 mL微熱的蒸餾水,將目標化合物配制成濃度為500 mg/L的藥液,在直徑為9 cm的培養皿中平鋪2張濾紙片,然后倒入藥液10 mL,再均勻放置30粒稗的種子,保證每粒種子浸藥均勻,用等量蒸餾水作空白對照。將培養皿放入人工氣候箱中培養,溫度為25 ℃,每天光照8 h,培養7 d,7 d后調查生長最茂盛的20株植物的根長、莖長,按下式計算抑制率,進行生長抑制活性評價。

抑制率=(空白對照-處理)/空白對照×100%。

抑制率為正值說明藥劑具有抑制作用,為負值說明藥劑具有促進作用。抑制活性評價標準:A級,抑制率≥90%;B級,抑制率為70%～89%;C級,抑制率為50%～69%;D級,抑制率<50%。處理結果用20株植物的平均值表示。

2 結果與分析

2.1 化合物4的合成

2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酸乙酯(1):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ6.80 (d,J=7.1 Hz,1H),6.75～6.68 (m,2H),4.71 (s,2H),4.24 (q,J=7.1 Hz,2H),3.01 (s,2H),1.50 (s,6H),1.28 (t,J=7.1 Hz,3H);13C NHR (150 MHz,CDCl3)δ169.34,147.66,142.65,129.02,120.30,118.79,114.46,87.61,66.72,61.11,43.14,28.19,14.17;HRMS(ESI)理論值 (calcd for)C14H18O4[M+H]+250.292 5,實測值(found)250.294 0。

2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酰肼(2):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ8.13 (s,1H),6.86 (d,J=7.2 Hz,1H),6.77 (t,J=7.7 Hz,1H),6.73 (d,J=8.0 Hz,1H),4.65 (s,2H),3.90 (s,2H),3.05 (s,2H),1.52 (s,6H);HRMS(ESI)理論值 C12H16N2O3[M+H]+236.269 5,實測值 236.271 0。

(E)-N′-(3-溴甲苯基)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酰肼 (3a,收率 94.6%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ9.99 (s,1H),8.10 (s,1H),7.87 (s,1H),7.57 (d,J=7.7 Hz,1H),7.45 (d,J=8.0 Hz,1H),7.19 (d,J=2.0 Hz,1H),6.82 (dd,J=5.6,1.9 Hz,1H),6.75～6.72 (m,2H),4.67 (s,2H),2.99 (s,2H),1.46 (s,6H);MS-ESI,質荷比(m/z) 425.05[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C19H19BrN2O3[M+H]+403.064 2,實測值 403.065 7。

(E)-N′-(4-氯甲苯基)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酰肼 (3b,收率 95.4%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ10.07 (s,1H),8.11 (s,1H),7.60 (d,J=8.5 Hz,2H),7.27 (d,J=8.4 Hz,2H),6.82～6.77 (m,1H),6.74～6.71 (m,2H),4.65 (s,2H),2.98 (s,2H),1.45 (s,6H);MS-ESI,m/z381.10[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C19H19ClN2O3[M+H]+359.114 7,實測值 359.116 2。

(E)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]-N′-(3-氟甲苯基)乙酰肼 (3c,收率 94.6%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ10.02 (d,J=32.4 Hz,1H),8.13 (s,1H),7.88 (s,1H),7.58 (d,J=7.7 Hz,1H),7.44 (t,J=7.6 Hz,1H),6.85～6.78 (m,1H),6.74～6.78 (m,2H),4.67 (s,2H),2.99 (s,2H),1.46 (s,6H);MS-ESI,m/z365.36[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C19H19FN2O3[M+H]+342.369 0,實測值 342.370 4。

(E)-N′-(4-氰基甲苯基)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]乙酰肼 (3d,收率 95%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ10.10 (s,1H),8.25 (s,1H),7.79 (d,J=8.2 Hz,2H),7.62 (d,J=8.2 Hz,2H),6.82 (dd,J=8.1,4.6 Hz,1H),6.77～6.72 (m,2H),4.68 (s,2H),3.00 (s,2H),1.47 (s,6H);MS-ESI,m/z372.13[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C20H19N3O3[M+H]+349.133 3,實測值 349.142 6。

(E)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]-N′-(4-氟甲苯基)乙酰肼 (3e,收率 95.1%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ9.92 (s,1H),8.13 (s,1H),7.63 (d,J=8.4 Hz,2H),7.30 (d,J=8.4 Hz,2H),6.84～6.79 (m,1H),6.73 (d,J=6.3 Hz,2H),4.67 (s,2H),2.99 (s,2H),1.46 (s,6H);MS-ESI,m/z365.13[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C19H19FN2O3[M+H]+370.144 4,實測值 343.145 8。

(E)-2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基]-N′-(4-硝基甲苯基)乙酰肼 (3f,收率 95.2%):1H NMR (600 MHz,CDCl3)δ10.39 (s,1H),8.40 (s,1H),8.26 (d,J=8.7 Hz,2H),7.94 (d,J=8.7 Hz,2H),6.90 (d,J=6.0 Hz,1H),6.85～6.78 (m,2H),4.75 (s,2H),3.08 (s,2H),1.55 (s,6H);MS-ESI,m/z392.12[M+Na]+;HR-MS-ESIm/z理論值 C19H19N3O5[M+H]+370.138 8,實測值 370.140 3。

2.2 除草活性

表1 化合物4a～4f的對稗的抑制活性(500 mg/L)Table 1 The inhibitory activity of compound 4a～4f against E. crusgalli (500 mg/L)

3 結論與討論