甲磺酸阿帕替尼治療晚期軟組織肉瘤的臨床觀察*

賈昱嫻，陳千英，譚愛花，劉 燕，覃芳卉，農 麗

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺及骨軟組織腫瘤內科，南寧 530021)

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是來源于間葉組織的一組高度異質性惡性腫瘤，目前分為50多種亞型。我國STS的發病率為2.38/10萬，約占成人惡性腫瘤的1%，兒童惡性腫瘤的15%[1]。STS 5年總生存率為60%～80%，但出現遠處轉移的Ⅳ期患者平均生存期僅12～18個月[2]。

對于遠處轉移或復發不可切除的晚期STS患者，治療手段主要以全身治療為主，輔以局部姑息手術、放療等措施。非特殊類型STS的經典一線標準全身治療方案為多柔比星單藥或聯合/續貫異環磷酰胺，但其治療有效率有限，且不良反應較大，適合一般體力狀況評分較好的患者。而一線治療失敗后，目前尚無標準的治療方案。近年來快速發展的分子靶向治療也在復發轉移性STS的治療中嶄露頭角，因其給藥方式便捷，不良反應可耐受，且取得了一定的臨床療效，成為越來越多晚期STS患者的選擇。甲磺酸阿帕替尼(以下簡稱阿帕替尼)是1種口服小分子血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑，其選擇性作用于VEGFR-2酪氨酸激酶胞內ATP結合位點，阻斷血管內皮生長因子(VEGF)-VEGFR下游信號傳導，導致腫瘤血管生成受抑制而使腫瘤生長受控制。有研究顯示，阿帕替尼在多種癌，包括晚期STS患者中有一定的療效。因此，本研究回顧性分析阿帕替尼在復發轉移性STS中的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2015年5月至2019年12月收治的33例復發轉移或局部晚期STS患者的臨床資料。納入標準：(1)經病理學確診的復發轉移或局部晚期不可切除的STS患者；(2)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況評分小于或等于3分，預計生存時間大于或等于3個月；(3)連續服用阿帕替尼至少2個周期；(4)至少有1個可測量病灶，并進行過至少1次CT療效評價。排除標準：(1)伴有多器官功能不全；(2)合并不可控制的高血壓；(3)合并活動性出血；(4)臨床資料不完整且無法隨訪者。納入的33例晚期STS患者中，男19例(57.6%)，女14例(42.4%)，年齡15～77歲，中位年齡44.5歲。納入的33例STS患者臨床特征見表1。

表1 33例STS患者臨床特征

1.2 方法

33例STS患者中23例為單藥阿帕替尼治療，10例為聯合治療(具體聯合治療方案見表1)。阿帕替尼使用方法如下：阿帕替尼片 500 mg,1次/天，28 d為1個給藥周期。至少連用2個周期，發生完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)和病情穩定(stable disease,SD)的患者繼續給藥直至疾病進展(progressive disease,PD)。出現不可耐受不良反應或患者要求停藥或PD的患者則終止給藥。聯合化療患者在化療4～6個周期病情穩定后，可停用化療，繼續口服阿帕替尼治療，直至PD；聯合放療患者放療結束后繼續服用阿帕替尼治療500 mg，1次/天，直至PD；聯合免疫治療者雙藥聯合使用至出現不可耐受不良反應或患者要求停藥或PD。出現不良反應的患者，對癥處理后無好轉者酌情減量使用。

1.3 有效性及安全性評價

分別通過比較服藥前、服藥每2周期后的CT和/或MR影像學資料，根據實體瘤反應性評價標準(RECIST version 1.1)評估療效，記錄達到CR、PR、SD及PD病例數及所占百分比，計算總緩解率(overall response rate，ORR)和疾病控制率(DCR)，并計算無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)以評估阿帕替尼治療有效性。通過記錄患者不良反應獲得其發生率、嚴重程度，從而分析阿帕替尼的安全性，并記錄因不良反應停藥或調整藥物劑量的情況；其中不良反應嚴重程度根據美國國家癌癥研究所(NCI) 4.0標準進行評價。

1.4 統計學處理

采用SPSS25.0軟件進行數據分析。計數資料采用例數及百分率(%)進行描述。生存數據采用Kaplan-Meier曲線分析，并用Log-rank檢驗比較組間差異，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 有效性

本研究33例STS患者均得到隨訪，截至最后1次隨訪時間2019年12月23日。33例患者平均用藥5.8個周期，平均阿帕替尼劑量強度466.2 mg/d。所有患者中，無CR病例，PR患者4例(12.12%)， SD患者22例(66.67%)，PD患者7例(21.21%)，ORR(CR+PR)為12.12%,DCR(CR+PR+SD)為78.79%。中位PFS為5.53個月，中位OS為8.58個月。PFS、OS生存曲線見圖1、2。

2.2 PFS的單因素分析

分別對患者的性別、年齡、ECOG評分、病理類型、腫瘤轉移、既往治療(是否接受過手術、化療、放療、抗血管生成治療)、阿帕替尼治療線數、阿帕替尼是否為聯合用藥及是否出現不良反應等因素進行單因素分析，以查看其對PFS的影響，分析結果見表3。其中患者手術史及腫瘤轉移2個因素與PFS相關，差異有統計學意義(P<0.05)，其PFS曲線分別見圖3、4。

圖1 PFS曲線

圖2 OS曲線

圖3 手術與療效的關系

圖4 轉移與療效的關系

2.3 安全性

本研究中出現的不良反應，按發生率高低依次為高血壓、乏力、惡心、手足綜合征、貧血、中性粒細胞減少、蛋白尿、便秘等。不良反應分級多為1、2級，對癥治療多可好轉。經常規處理癥狀控制不佳者，需予適當減少阿帕替尼用量。本研究中有9例患者進行了減量處理，其中6例降至375 mg/d，3例降至250 mg/d,減量的原因包括高血壓(4例)，乏力(2例)，貧血(1例)，中性粒細胞缺乏(1例)，蛋白尿(1例)。

表3 臨床特征與預后因素的單因素分析

表4 不良反應發生率及分級[ n(%)]

3 討 論

STS因其發病率低且病理類型多樣、生物學行為各異，導致同類型病例難以收集，從而國內外都少有大規模臨床研究報道，治療研究進展相較于其他癌癥要明顯緩慢。傳統內科治療化療藥物總的疾病控制率僅30%～50%[3]，且不良反應大，患者耐受性差。有報道血管內皮抑制素聯合化療的疾病控制率提高，STS患者中位PFS延長，但OS并未得到改善[4]，且由于方案連續靜脈使用時間較長，臨床實際應用的便捷性及依從性不高。因此，無論是從增加治療手段還是提高療效上來說，都需要為晚期STS尋找新的治療藥物。

抗血管生成靶向藥物研究在腫瘤領域日益深入，研究發現血管生成因子如VEGFs和VEGFRs的過度表達與STS患者的低存活率顯著相關[5-7]。VEGF及其受體VEGFR，尤其是VEGFR-2所介導的信號級聯通路是其中關鍵的調節途徑，可以調控血管內皮細胞的增殖、遷移、生存及通透性的改變，在促進腫瘤血管生成中發揮重要作用[8]。帕唑帕尼作為VEGFR抑制劑及腫瘤細胞增殖相關受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2012年4月被美國食品藥品監督管理局和歐盟批準用于治療成人晚期STS，是最早獲批用于治療晚期STS的廣譜分子靶向藥物。帕唑帕尼在亞洲人群晚期STS患者中的臨床研究數據顯示，mPFS為3.1個月，mOS為11個月[9]，在STS中的二線治療中效果肯定，但由于藥物可及性及國內獲批適應證等關系，帕唑帕尼在STS的臨床應用并不廣泛。阿帕替尼上市以來被嘗試應用在多個癌證的晚期治療，均取得了一定療效。考慮其與帕唑帕尼結構及作用機制的相似性，亦有學者將其應用于晚期STS的治療。NCT03121846[10]是1項觀察化療失敗的晚期STS患者應用阿帕替尼進行治療的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究，入組的42例受試者進行了不良反應評估，38例受試者進行了療效評估。ORR和DCR分別為23.68%和57.89%，mPFS為7.87個月，mOS為17.55個月。LIAO等[11]報道64例晚期骨肉瘤與STS患者應用阿帕替尼治療，59例患者進行了療效評估。其mPFS時間為7.93個月，ORR和DCR分別為12.25%和57.63%。其他更多地為阿帕替尼治療晚期STS的個案報道，病理類型包括滑膜肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、腺泡狀STS等，應用阿帕替尼(單藥或聯合)得到了7～36個月的PFS[12-14]。

為了解阿帕替尼在臨床應用的實際情況，本研究統計分析了本院應用阿帕替尼治療的33例復發轉移或局部晚期STS患者，其中包括局部晚期不能手術至四線治療的患者，旨在分析阿帕替尼真實世界的療效及安全性。結果顯示，33例患者的ORR及DCR分別為12.12%和78.78%，mPFS為5.53個月，mOS為8.58個月。ORR及DCR與現有報道的其他臨床研究結果接近[10-11，15-16]，但mOS及mPFS略短。主要原因可能是，本研究為真實世界的回顧性分析研究，阿帕替尼并非標準治療方案，臨床上實際應用時多放在其他治療之后，故本研究納入人群包括三、四線治療病例，其中不乏ECOG評分為2～3分的較晚期病例，因而所得到的結果較一/二線使用阿帕替尼的臨床療效略差。在對影響PFS的單因素分析中發現，手術史及腫瘤轉移是影響PFS的因素。其原因也很好理解，在其他治療手段有效率較低的情況下，手術仍然是STS唯一有可能獲得根治的治療手段，在STS治療當中的地位不言而喻。本研究中，患者按是否轉移分為2組，局部晚期未發生遠處轉移的患者相較于已出現遠處轉移的患者，體能狀態及對藥物的耐受性都相對較好，大多數患者能足量按時服藥，這可能是局部晚期患者獲得更長PFS的原因。從另一角度分析，阿帕替尼在本研究局部晚期病例的治療中，多為一/二線方案，由此是否提示阿帕替尼更早線用藥及其劑量是否對療效上有影響，還需更多病例數的研究來證實。對于其他單因素分析，如性別、年齡、病理類型、腫瘤轉移、既往治療(是否接受過化療、放療、抗血管生成治療)、阿帕替尼治療線數、阿帕替尼是否為聯合用藥及是否出現不良反應，均未對阿帕替尼的療效造成影響。

不良反應方面，發生率最高的是高血壓及乏力，均達50%以上，其他不良反應包括惡心、手足綜合征、貧血、中性粒細胞減少、蛋白尿、便秘等。不良反應多為1、2級，大多數患者經對癥處理可控制，經常規對癥處理癥狀控制不佳者，經酌情減量使用阿帕替尼后多能耐受。本研究記錄的不良反應如中性粒細胞減少、便秘等在其他阿帕替尼臨床研究中發生率較低或不良反應分級較低，而本研究發生率及嚴重程度較高的原因考慮為：聯合化療導致化療相關不良反應增加、嚴重程度升高所致。

本研究回顧性分析了33例臨床實際應用阿帕替尼治療復發轉移或局部晚期STS的療效及安全性，提示阿帕替尼對復發轉移或局部晚期STS有一定療效，不良反應可控。下一步可考慮設計前瞻性臨床研究進一步探索阿帕替尼對晚期STS的療效及安全性。另外，研究再次證實了手術對于STS治療的重要性，以及制訂方案時關注患者體能狀態的重要性，對于ECOG評分較高的患者，可能難以從抗腫瘤治療中獲益。由于研究中聯合治療并未帶來PFS延長，且聯合化療者往往不良反應較重，甚至導致了藥物的減量，是否由此導致了聯合治療療效得不到提高尚未可知，但提醒臨床醫生選擇阿帕替尼聯合化療方案時需謹慎。