腎盂癌與輸尿管癌術后預后分析

王鵬遠 尚義超 鄭鐸 尚攀峰 岳中瑾

上尿路尿路上皮細胞癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)包括腎盂癌和輸尿管癌，約占尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)的5%～10%[1]。盡管病理分期、腫瘤分級以及淋巴結轉移已被確定為UTUC的預后因素[2-4]，然而，原發腫瘤位置對病人的預后的影響一直是一個有爭議的話題。有學者研究發現輸尿管腫瘤比腎盂腫瘤的預后差，從而提出這樣的假設：輸尿管的外膜薄且周圍具有廣泛的淋巴和血液通道，使腫瘤更加容易侵襲和轉移，而腎實質和周圍脂肪組織是腎盂腫瘤早期擴散的屏障[5-6]。此外，一些多中心研究發現腫瘤位置對于腫瘤的復發和生存沒有影響[7-8]。因此，本研究回顧性分析2014年1月至2019年8月在蘭州大學第二醫院接受根治性腎輸尿管切除術+膀胱袖狀切除術的167例UTUC病人臨床資料，探討腫瘤位置與UTUC病人預后的關系。

對象與方法

一、對象

本研究167例UTUC病人，男85例(50.9%)，女82例(49.1%)。平均年齡(65.1±8.4)歲。血小板淋巴細胞比值(PLR)≥130.22 69例(41.3%)，纖維蛋白原(FIB)≥3.55 g/L 58例(34.7%)。腎盂腫瘤94例(56.3%)，輸尿管腫瘤73例(43.7%)，其中輸尿管上段腫瘤22例(13.2%)，輸尿管中段腫瘤21例(12.6%)，輸尿管下段腫瘤30例(17.9%)。18例(10.8%)出現膀胱或輸尿管殘端復發，17例(10.2%)出現遠處轉移。全部病人行根治性腎輸尿管切除術+膀胱袖狀切除術。術前經過新輔助化療、放療或免疫治療等其他抗腫瘤治療措施；術前合并有其他部位的惡性腫瘤，如膀胱癌等。術前已發生遠處轉移的病人，具有多發病灶(腎盂和輸尿管)的病人均被排除在外。本研究經蘭州大學第二醫院倫理委員會批準。病理T分期根據2009年國際抗癌聯盟TNM分期決定，腫瘤分級以世界衛生組織(WHO)1973年指南為標準。

二、隨訪

所有病人術后第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，3年以上每年隨訪1次。隨訪項目：血常規、尿常規、生化檢查、膀胱鏡檢查、影像學檢查。結局指標為總體生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)。OS定義為術后死亡的時間或隨訪終止時間，PFS定義為術后復發、轉移、死亡的時間或隨訪終止時間。

三、統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件處理數據。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating character，ROC)曲線計算連續性變量的最佳截斷值。采用Kaplan-Meier法繪制OS和PFS生存曲線，并用Log-rank檢驗生存曲線的差異。采用單因素和多因素Cox風險比例模型分析影響預后的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、臨床病理特征

不同腫瘤位置病人的臨床病理資料見表1。參考文獻標準[9],將腫瘤直徑3 cm作為劃分標準，本研究腫瘤直徑<3 cm 54例(32.3%)，直徑≥3 cm 113例(67.7%)。腫瘤分級G1～2級52例(31.1%)，G3級115例(68.9%)。病理T分期pTa/T1期54例(32.3%)，pT2～4期113例(67.7%)。腫瘤位于左側75例(44.9%)，右側92例(55.1%)。血小板淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)≥130.22 69例(41.3%)，PLR<130.22 98例(58.7%)。纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)≥3.55 g/L 58例(34.7%)，FIB<3.55 g/L 109例(65.3%)。腎盂腫瘤和輸尿管腫瘤與病人的性別、年齡、側別、手術入路、腫瘤分級、病理T分期、術前PLR、術前FIB比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而腫瘤位置與腫瘤大小相關(P<0.001)。

表1 不同腫瘤位置UTUC病人臨床病理資料比較[例(%)]

二、腫瘤位置與OS和PFS相關性分析

本組167例病人中位隨訪時間為42(3～89)個月，27例(16.2%)死亡，34例(20.4%)出現遠處轉移或膀胱內復發。單因素分析結果見表2，年齡、性別、腫瘤側別、手術入路、腫瘤直徑、腫瘤位置與OS和PFS無相關性(P>0.05)，病理T分期、術前PLR、術前FIB與OS和PFS呈顯著相關性(P<0.05)，腫瘤G分級僅與OS相關(P=0.011)。將單因素結果中有意義的指標納入多因素分析中，結果見表3，腫瘤G分級、病理T分期和術前FIB升高是OS的獨立預后因素，病理T分期及術前FIB升高是PFS的獨立預后因素。生存曲線顯示，腫瘤位置與OS和PFS無相關性(圖1)。

表2 UTUC病人OS及PFS的單因素分析

表3 UTUC病人OS及PFS的多因素Cox回歸分析

圖1 腎盂癌及輸尿管癌生存曲線

討論

UTUC作為一種少見但惡性程度相對較高的腫瘤，有關其預后和復發的危險因素一直是國內外學者研究的重點[10-14]。目前判斷UTUC病人預后的指標主要有病理分期、腫瘤分級以及淋巴結轉移等[2-4]。然而，腫瘤發生位置是否會影響UTUC病人的生存以及預后存在爭議。兩項單中心研究發現，輸尿管近端的腫瘤病人預后更差，從而提出了輸尿管的外膜薄且周圍具有廣泛的淋巴管和血管，腫瘤更容易侵襲和轉移，而腎實質和腎周脂肪是腎盂腫瘤擴散的屏障的假設[5-6]。一項Meta分析顯示，腎盂腫瘤的無復發生存率及癌癥特異生存率優于輸尿管腫瘤[15]。Inamoto等[16]根據腫瘤位置將UTUC病人分為8組，研究發現輸尿管遠端的腫瘤是預后的獨立危險因素。然而其他大樣本量，多中心的研究并未發現腫瘤位置與預后相關。Raman等[17]基于SEER數據庫共納入13 800例UTUC病人，發現UTUC病人預后與年齡、性別相關，而與腫瘤位置無關。Isbarn等[8]發現，相對于輸尿管腫瘤，腎盂腫瘤的pT分期以及淋巴結轉移率更高，差異有統計學差異，但腫瘤位置與預后無關。Margulis等[18]進行多中心研究發現，UTUC病人預后與年齡，pT分期，腫瘤分級，淋巴結轉移等相關，與腫瘤位置無關。Williams等[19]認為，腫瘤多灶性是影響UTUC病人預后的危險因素，而不是腫瘤位置。本研究結果顯示，腎盂腫瘤及輸尿管腫瘤直徑差異有統計學意義，這可能是由于腫瘤生長環境和腎盂及輸尿管解剖結構不同造成。單因素分析顯示，腫瘤位置與OS及PFS無關。多因素分析顯示，病理T分期以及術前FIB升高是UTUC病人預后的獨立危險因素。其中FIB作為評價凝血功能指標之一，近年來發現與腫瘤的發生發展密切相關。研究發現，FIB通過促進腫瘤新生血管形成和腫瘤細胞的黏附在腫瘤生長、侵襲和轉移過程中發揮積極作用[20-22]，這也為UTUC病人預后提供一個新的評價指標，但仍需大樣本量，前瞻性研究證明。因此，對于不同位置的UTUC病人應該統一管理。

本研究仍有不足之處，首先，本研究的隨訪時間較短；其次，本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數有限，可能存在選擇偏倚。盡管存在不足之處，但本研究與國內外大量研究結果一致：行根治性腎輸尿管切除術+膀胱袖狀切除術的UTUC病人，腫瘤位置無法預測病人的預后。對腫瘤位于腎盂和輸尿管的UTUC病人術后不應給予不同的輔助治療。