茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松治療COPD 穩(wěn)定期患者臨床研究

杜曉陽(yáng) 張輝生 郭曉斌 宋瓊珠

（1.鄢陵縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 許昌 461200；2.河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmo-narydisease，COPD）具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，可嚴(yán)重影響患者日常勞動(dòng)及生活質(zhì)量。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，COPD 穩(wěn)定期患者仍存在病情急性加重、肺功能減弱風(fēng)險(xiǎn)，需引起臨床足夠重視[1]。

沙美特羅替卡松粉吸入劑（Salmeterol and fluticasone propionate inhalation，SFPI）是目前臨床治療COPD 穩(wěn)定期首選藥物，可對(duì)氣道重塑發(fā)揮一定阻斷作用，控制病情進(jìn)展，但部分患者單用效果不甚理想，多與其機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性不足或抵抗有關(guān)，因此需結(jié)合其他類(lèi)型藥物治療以提升控制效果[2]。茶堿緩釋片亦是針對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病臨床主要藥物，具有抗炎、提高機(jī)體抵抗力等作用，且可改善糖皮質(zhì)激素抵抗[3]。本研究將其與SFPI 聯(lián)合應(yīng)用于COPD 穩(wěn)定期患者的治療，從肺功能、細(xì)胞因子表達(dá)等多方面分析其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2020 年8 月我院COPD穩(wěn)定期患者139 例作為研究對(duì)象，選例標(biāo)準(zhǔn)如下：

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合COPD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)肺功能、胸部X 線片等檢查確診；（2）病情均處于穩(wěn)定期，且維持1 個(gè)月以上；（3）依從性良好，可有效配合臨床治療與檢查；（4）均知情本研究并簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有肺部感染或肺部手術(shù)史；（2）重要臟器功能障礙；（3）合并其他呼吸系統(tǒng)疾病；（4）合并全身感染性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病者；（5）近3 個(gè)月內(nèi)類(lèi)似藥物使用史；（6）對(duì)本研究所用治療方案存在使用相關(guān)禁忌證。

將所選研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分聯(lián)合組（n=70）、SFPI 組（n=69）。

其中聯(lián)合組男41 例，女29 例；年齡51～74歲，平均（63.09±5.41）歲；病程2～10 年，平均（5.76±1.73）年；臨床嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅱ級(jí)45 例，Ⅲ級(jí)25 例；SFPI 組男38 例，女31 例；年齡50～74 歲，平均（61.97±5.53）歲；病程2～10 年，平均（6.14±1.65）年；臨床嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅱ級(jí)48例，Ⅲ級(jí)21 例；比較可知兩組基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

均予以氧療、呼吸鍛煉等常規(guī)治療，戒煙戒酒，避免危險(xiǎn)誘發(fā)因素。

1.2.1 SFPI 組

采用SFPI（Laboratoire GlaxoSmithKline，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150323，規(guī)格：50μg/100μg）治療：早晚各口腔吸入1 次。

1.2.2 聯(lián)合組

在SFPI 組基礎(chǔ)上聯(lián)合采用茶堿緩釋片（長(zhǎng)春白求恩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22021461，規(guī)格：0.1g）治療：早晚各口服1 片。兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療后患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀緩解情況及第1 秒用力呼氣容積（FEV1）變化程度實(shí)施療效評(píng)估。其中臨床癥狀明顯改善，與治療前比較，治療后FEV1 水平升高30% 以上為顯著進(jìn)步；臨床癥狀改善，與治療前比較，治療后FEV1 水平升高15%～30% 為緩解；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。總有效率=（顯著進(jìn)步+緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組總有效率。

分別于治療前后采用肺功能儀(德國(guó)Yaeger)測(cè)定 FEV1、最大吸氣壓（Maximum suction pressure，PImax）、最大呼氣壓（Maximum expiratory pressure，PEmax）水平以評(píng)估比較兩組肺功能。

分別于治療前后采集患者晨空腹靜脈血約3 mL，3500 rpm 離心15 min，分離上層血清，通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀（日立，7600 型）以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、補(bǔ)體 Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白 4（Complement Clq/ tumor necrosis factor-related associated protein 4，CTRP-4）、補(bǔ)體Clq/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白5（Complement Clq/ tumor necrosis factor-related associated protein 4，CTRP-5）水平。

統(tǒng)計(jì)比較兩組治療期間不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、頭痛、心悸等。（5）于治療后隨訪3 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組COPD 急性加重發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率

聯(lián)合組總有效率為92.86%，高于SFPI 組75.36%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率比較 [例（%）]

2.2 肺功能

治療前兩組各肺功能指標(biāo)比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組FEV1、PImax、PEmax 水平較治療前升高（P＜0.05），治療后聯(lián)合組FEV1、PImax、PEmax 水平均高于SFPI 組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能比較()

表2 兩組治療前后肺功能比較()

2.3 細(xì)胞因子

治療前兩組各血清細(xì)胞因子水平比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 水平較治療前下降P＜0.05），治療后聯(lián)合組血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 水平均低于SFPI 組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較()

表3 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較()

注：與本組治療前相比，#P＜0.05；與同期SFPI 組相比，*P＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)惡心嘔吐3 例，頭痛2 例，心悸1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%（6/70）；SFPI 組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%（3/69）；兩組比較差異不顯著（P＞0.05）。

2.5 急性加重發(fā)生情況

治療后隨訪3 個(gè)月，聯(lián)合組出現(xiàn)急性加重7例，SFPI 組出現(xiàn)急性加重19 例，聯(lián)合組急性加重發(fā)生率為10.00%（7/70），低于SFPI 組27.54%（19/69）（P＜0.05）。

3 討論

分析病因病機(jī)可知，COPD 穩(wěn)定期患者病情進(jìn)展主要與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，肺功能降低是其主要標(biāo)志，需制定科學(xué)有效治療策略，控制病情進(jìn)展，維護(hù)患者生命健康[5]。

在上述病機(jī)分析及以往治療經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下，本研究采用茶堿緩釋片、SFPI 聯(lián)合方案對(duì)COPD 穩(wěn)定期患者實(shí)施治療。其中SFPI 是糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松與β2 受體激動(dòng)劑沙美特羅的復(fù)方制劑，屬臨床首選藥物，可通過(guò)較強(qiáng)抗炎作用緩解氣道高反應(yīng)性，減少氣道炎性滲出。此外還可對(duì)呼吸道平滑肌發(fā)揮良好松弛作用，緩解其痙攣狀態(tài)，同時(shí)增強(qiáng)纖毛清除功能，減輕炎性介質(zhì)對(duì)氣道的收縮作用，經(jīng)口腔吸入可使藥效直達(dá)靶器官，具有良好安全性[6]。

茶堿緩釋片屬平滑肌松弛藥，可對(duì)腺苷酸磷酸二酯酶發(fā)揮較強(qiáng)抑制作用，擴(kuò)張支氣管，改善肺通氣狀態(tài)，同時(shí)還可對(duì)巨噬細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等產(chǎn)生一定抑制作用，拮抗腺苷，緩解支氣管痙攣，具有良好抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[7]。鄭新等[8]相關(guān)研究指出，與單一沙美特羅替卡松比較，聯(lián)合應(yīng)用茶堿緩釋片治療穩(wěn)定期COPD 臨床效果顯著，可有效緩解患者呼吸困難癥狀，提升肺功能。而分析本研究結(jié)果可知，茶堿緩釋片、SFPI 聯(lián)合方案可顯著提高臨床療效，對(duì)患者肺功能改善具有促進(jìn)作用，且治療安全性良好，充分證實(shí)了該聯(lián)合方案在COPD 穩(wěn)定期患者治療中的良好應(yīng)用效果。

本研究結(jié)果還指出，聯(lián)合組聯(lián)合方案對(duì)患者血清TNF-α、IL-8、CTRP-4、CTRP-5 等細(xì)胞因子水平降低亦有促進(jìn)作用。血清TNF-α、IL-8 水平可直接反映氣道炎癥反應(yīng)狀態(tài)，可通過(guò)對(duì)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生集聚活化作用引起氣道重構(gòu)，進(jìn)而形成持續(xù)性氣流受限；CTRP-4、CTRP-5 亦是參與COPD炎癥過(guò)程的重要因子，其血清水平可有效反映病情嚴(yán)重程度[9-10]。

在SFPI 基礎(chǔ)上聯(lián)用茶堿緩釋片可進(jìn)一步增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，加速氣道炎性分泌物清除，還可增強(qiáng)組蛋白脫乙酰基酶活性，改善氣道對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性，提升抗炎效果，同時(shí)誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放，通過(guò)增強(qiáng)膈肌收縮力改善呼吸狀態(tài)，進(jìn)而有效控制氣道炎癥的同時(shí)改善肺功能，提升臨床療效[11]。

進(jìn)一步分析隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后3 個(gè)月聯(lián)合組急性加重發(fā)生率為10.00%，低于SFPI 組27.54%，可見(jiàn)聯(lián)合組聯(lián)合方案對(duì)COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)亦有良好控制作用，可能與患者肺功能提升及炎癥控制有關(guān)。

綜上可知，在SFPI 基礎(chǔ)上聯(lián)用茶堿緩釋片可有效控制氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能，是治療COPD 穩(wěn)定期安全有效方案，亦可減少COPD 急性加重發(fā)生，緩解患者家庭經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。