3D生物打印行業專利分析研究

王 楠，李 敏

（1.江蘇大學科技信息研究所，江蘇 鎮江 212013；2.江蘇省科學技術情報研究所，江蘇 南京 210042）

1 3D生物打印產業發展現狀

1.1 3D生物打印的概念及分類

本文研究的3D生物打印為廣義上的3D生物打印，即服務于生物醫療領域的3D打印（增材制造）。目前3D生物打印主要有3種方式：擠壓成型生物打印（Extrusion-based Bioprinting，EBB）、液滴噴射生物打印（Droplet-based Bioprinting，DBB）及激光輔助生物打印（Laser-based Bioprinting，LBB）。

1.2 3D生物打印的發展歷程

3D生物打印的發展歷程是從2000年左右開始的，美 國Clemson University，University of Missouri，Drexel University等大學的教授最早提出3D生物打印這一技術概念。2002年左右，清華大學顏永年教授率先在國內開展3D生物打印技術研究。2005年，清華大學生物制造團隊和美國Drexel大學各自獨立發文報道了基于微擠出式的細胞3D打印工作，成為國際上進行這類生物3D打印裝備和技術開發的先驅。2013年，徐銘恩團隊研發出了國內首臺生物3D打印機Regenovo，并成功打印出了肝單元。2016年，四川藍光英諾生物科技股份有限公司發布其3D打印生物血管成功植入恒河猴體內，實現血管再生，成功完成了全球首例3D打印血管的動物實驗。2020年，韓國Rokit Healthcare公司發布全球首款FDA認證生物打印相關系統，3D生物打印隨著時間的推移在國內外不斷發展。

1.3 國內外3D生物打印的發展現狀

1.3.1 3D生物打印最具國際影響力的五大研究機構，美國研究機構占比80%

隨著3D打印技術的不斷成熟，其在醫療健康領域的應用也在不斷加深。除了產業公司，高校和科研院所是推動3D打印研究不斷進行和應用于臨床實踐的重要力量，這些機構很有可能成為劃時代的醫學進展發源地。3D生物打印領域最具國際影響力的五大研究機構，他們的創新成果幾乎可以代表生物3D打印技術發展的最前沿［1］。哈佛大學Wyss研究所很早就用3D打印的方法打印出了布滿血管、由各種細胞和細胞間質組成的組織，解決了3D打印生物組織的代謝問題。卡內基梅隆大學（CMU）在2015年推出了3D打印的本科工程課程，同時給學生提供了創造自己獨特產品和將自己的設計進行商業化的機會。2017年，加州大學圣地亞哥分校（UCSD）發表在Biomaterials雜志上的文章顯示，使用3D打印機來開發功能性血管網絡，可用于推進人工器官和再生療法的發展。維克森林大學（Wake Forest University）的研究人員和醫生曾經創造了世界上首個成功植入人體的實驗室人造器官。伍倫貢大學（University of Wollongong，UoW）聯合墨爾本St.Vincent’s醫院開發了一臺引領3D打印新變革的打印機（3Doodler），可以直接將細胞“畫”在受傷的骨頭或者軟骨上，以此來快速完成修復手術。經統計，美國研究機構占比達到了80%。

1.3.2 近五年通過PMA的生物3D打印設備及其申請人匯總，美國公司占比最大

上市前批準（PMA）是FDA對科學和法規的審查過程，以評估Ⅲ類醫療器械的安全性和有效性。PMA是FDA要求的最嚴格的器械營銷申請，在營銷器械前，申請人必須獲得其PMA申請的FDA批準。PMA批準是基于FDA的決定，PMA包含足夠的有效科學證據，以確保該設備對其預期用途是安全有效的。批準的PMA實際上是授予申請人（或所有者）允許營銷器械的私人許可，近五年通過PMA的部分生物3D打印設備及其申請人如表1所示。

表1 近五年通過PMA的部分生物3D打印設備及其申請人

經過匯總，一共是4家公司，分別是百多力（BIOTRONIK，INC.）、Hologic（HOLOGIC，INC.）、GE Healthcare及美國美敦力公司（Medtronic，Inc.）。

百多力（BIOTRONIK,INC.）是一家全球性醫療設備公司，提供治療心臟與血管內疾病的產品和服務。公司擁有數千名分布在100多個國家或地區的員工，是心臟節律控制、電生理學和血管介入領域的領先醫療技術創新者，主要包括3個研究領域。（1）心臟節律控制：在此領域側重于開發創新型心臟病療法和技術。產品組合包括用于心律失常患者的起搏器、植入式除顫器和電極導線以及外部遠程監測系統。（2）電生理學：可為診斷和治療心律失常患者提供最先進的解決方案。（3）血管介入：可為心血管或下肢血管疾病患者提供包括支架、球囊導管和導絲在內的全面產品組合。

Hologic（HOLOGIC，INC.）是世界聞名的服務于婦女健康的診斷產品、醫學影像系統和外科產品的開發、生產和供應商，其核心業務主要集中在乳腺健康診斷、婦女外科手術和骨骼健康。

GE Healthcare是全球領先的醫療技術和數字解決方案創新者，通過其Edison智能平臺支持的智能設備、數據分析、應用程序和服務，使臨床醫生能夠做出更快、更明智的決策。該公司擁有超過100年的醫療保健行業經驗，在全球約有50 000名員工，在生態系統的中心運營，致力于精準醫療、數字化醫療保健，幫助提高生產力并改善全球患者、醫療服務提供者、醫療系統和研究人員的成果。

美國美敦力公司（Medtronic，Inc.）成立于1949年，總部位于美國明尼蘇達州明尼阿波利斯市，是全球領先的醫療科技公司，致力于為慢性疾病患者提供終身的治療方案。美敦力主要產品覆蓋心律失常、心衰、血管疾病、心臟瓣膜置換、體外心臟支持、微創心臟手術、惡性及非惡性疼痛、運動失調、糖尿病、胃腸疾病、泌尿系統疾病、脊椎疾病、神經系統疾病及五官科手術治療等領域。

1.3.3 近五年獲得510（k）上市前通知的設備名稱及申請人匯總，歐美國家占比較高

510（k）亦稱為上市前通知（Premarket Notification，PMN），對應在《聯邦食品、藥品和化妝品法》（FD&CAct）第510節第k條的規定［2］。510（k）是指：首次上市的醫療器械或已上市但有顯著改變的醫療器械應該在正式上市前由企業向FDA證明該器械與已合法上市的參照器械在安全性和有效性上是實質等同的（Substantially Equivalent，SE）。近五年獲得510（k）上市前通知的部分設備名稱及申請人匯總表如表2所示。

表2 近五年獲得510（k）上市前通知的部分設備名稱及申請人匯總

排名第一的是EWOO SOFT Co.Ltd.，EWOO SOFT不僅為客戶提供牙科軟件解決方案，還為數字牙科活動提供了新的和改進的體驗。2003年，EWOO SOFT發布了其第一款牙科成像軟件-EasyDent。現在，EWOO SOFT擁有全套牙科成像軟件，全球各地的牙醫都在使用它。由圖1可見，公司2015—2016年獲得的上市前通知的設備數逐漸增加，處于上升期，2018—2020年增速較為平緩，處于穩定期。

圖1 EWOO SOFT Co.Ltd.公司510（k）趨勢

排名第二的是PreXion Corporation，它是日本專業從事醫學影像研究和開發的公司。公司自2007年由TeraRecon公司獨立成立以來，一直在美國和其他國家開發和銷售牙錐束CT。PreXion推出了“PreXion 3D Elite”，它提供了世界上最快的數據重建時間。此后，為了進一步拓展美國市場，PreXion開始銷售美國獨家車型“PreXion 3D Excelsior”。由圖2可知，2015—2018年公司獲得的上市前通知的設備數逐漸增加，處于上升期，2019—2020年增速較為平緩，處于穩定期。

圖2 PreXion Corporation公司510（k）趨勢

排名第三的是Medicrea International SA，其在法國和國際上設計、制造和分銷脊柱植入物，其用于頸椎的植入物還包括IMPIX-MANTA+，這是一種無菌PEEK Optima頸椎椎間融合器，其中預先裝有合成骨替代物。由圖3可知，2017年和2018年公司獲得的上市前通知的設備數均為1，處于穩定期；2018—2019年設備數逐漸上升，處于上升期；2019—2020年又趨于穩定。

圖3 Medicrea International SA公司510（k）趨勢

排名第四的是CoreLink,LLC，其內部設計、制造和分銷高質量脊柱植入系統的綜合組合，并利用這種獨特的垂直整合水平，與客戶合作，以提升質量和價值。CoreLink致力于為外科醫生及其團隊提供最有效的器械和植入物。由圖4可見，2017—2018年公司獲得的上市前通知的設備數逐漸增加，處于上升期，2018年達到峰值，2018—2020年增長數減少，處于緩慢增長期。

圖4 CoreLink,LLC公司510（k）趨勢

1.4 3D生物打印的政策支持

在現代醫療領域，3D打印技術正在改變著醫療手段和模式，推動醫學發展甚至重塑醫療行業。2013年以來，世界各國紛紛出臺3D生物打印的激勵政策和發展規劃，如：歐盟委員會《制造業的未來：2015—2020戰略報告》指出將重點發展生物材料、仿生材料和人工假體制造技術；美國在《2020年制造技術的挑戰》將生物制造列為11個主要發展方向之一；日本將用于輔助醫療和手術的3D打印器官模型的費用納入標準醫療保險支付范圍。

然而，由于我國之前沒有3D打印醫療應用相關的政策，缺乏相關的審批認證制度方案，導致此先進技術，醫生想用、患者想用，卻由于政策法規原因而不能使用。為促進3D打印行業健康良好的發展，目前我國3D打印醫療器械的相關行業標準已經陸續公布，包括2013年的《信息化和工業化深度融合專項行動計劃（2013—2018年）》［3］，2015年的《國家增材制造產業發展推動計劃（2015—2016年）》［4］，2017年的《增材制造產業發展行動計劃（2017—2020年）》，2019年的《定制式增材制造醫療器械的互聯網實現條件的通用要求團體標準》［5］，2020年的《增材制造標準領航行動計劃（2020—2022年）》等［6］，還有一批也在制定當中。相信將會為國內3D打印行業及醫療相關的應用指明方向，幫助行業快速健康地發展。

1.5 3D生物打印未來的發展趨勢：未來5～10年將不斷走向成熟

3D生物打印目前主要目的是解決移植器官來源有限的問題，目前的器官移植只能通過器官捐贈來實現，因此器官移植的需求量是非常大的。3D生物打印技術的出現，極有可能拯救很多生命，但是目前的打印器官結構較為簡單，不能模擬心臟、肝臟以及腎臟等復雜內臟器官的功能。

3D打印技術的價格在下降，多家技術公司例如Aspect Biosystem，Cellink正在積極開發新的打印機來降低打印成本。3D生物打印提供了個性化的醫療選擇，通過CT、MRI可以個性定制醫療器械、義肢，從而滿足病人的需求。3D打印用于藥物制劑領域是全新的發展方向，組織工程技術、抗菌藥物和可吸收性生物材料的完美契合將開啟臨床治療新途徑。藥物制劑打印技術、聚合物、納米粒子、微流控芯片等是3D打印藥物領域的研究重點。在未來的5～10年，3D生物打印技術應該能逐漸走向成熟。

2 3D生物打印專利技術分析

2.1 數據來源

筆者在德溫特創新數據庫（Derwent Innovation）中，以CTB=（（3D bio-printing technology）or（3D bioprinting）or（3D bio-printing）or（biological 3D printing）or（biological printing）or（bio-3DP）or（threedimensional bioprinting））為檢索式進行檢索，CTB代表標題、摘要、權利要求，檢索日期為2021年4月30日，檢索后將專利信息按申請號歸并，得到731個申請號。

2.2 結果分析

2.2.1 專利申請年分布

根據專利年申請變化可以看出，3D生物打印技術領域專利申請整體呈上升趨勢，如圖5所示。從年度分布看，2010—2013年專利年申請量在10件以內，該領域尚未引起研究人員的足夠重視，發展處于萌芽期；2014年以后，專利年申請量突破10件，2018年后迎來爆發式增長，2019年專利申請量達到186件。2013年以來，世界各國紛紛出臺3D生物打印的激勵政策和發展規劃，如：歐盟委員會《制造業的未來：2015—2020戰略報告》指出將重點發展生物材料、仿生材料和人工假體制造技術；美國在《2020年制造技術的挑戰》將生物制造列為11個主要發展方向之一；日本將用于輔助醫療和手術的3D打印器官模型的費用納入標準醫療保險支付范圍。在多項政策與規劃發展的引導和推動下，專利申請量快速增加。

圖5 專利申請數趨勢

2.2.2 技術申請類別

從技術類別看，B33Y（附加制造，即三維（3D）物品制造，通過附加沉積、附加凝聚或附加分層，如3D打印、立體照片或選擇性激光燒結）專利申請量最大，其代表了該領域屬于附加制造的技術范疇，即三維（3D）物品制造；A61L是材料或消毒的一般方法或裝置，C12是生物化學的技術范疇，C12N，C12M，C12Q均進入前20位；B29C（塑料的成型或連接；塑性狀態物質的一般成型；已成型產品的后處理，例如修整；制作預型件；通過將原本不相連接的層結合成為各層連在一起的產品來制造層狀產品）為該領域共性技術，該技術類別研究起步較早，持續時間最長，是研究人員持續關注的重要領域，如圖6所示。生物醫療領域A61大類（醫學或獸醫學；衛生學）布局較多，A61K，A61F，A61L，A61P等小類均進入前20位。

2.2.3 專利申請國家/地區代碼

專利申請國家/地區代碼排名前10的是中國、世界知識產權組織、美國、歐洲專利組織、韓國、日本、加拿大、澳大利亞、印度、新加坡，如圖7所示。前3名中國、世界知識產權組織、美國的專利占比較高，其中第1名中國的占比是第2名世界知識產權組織的5.7倍。

圖7 專利申請國家/地區代碼

2.2.4 專利權人（申請人）

專利權人（申請人）排名前10的是ORGANOVO INC，CELLINK AB，ASPECT BIOSYSTEMS LTD，REVOTEK CO LTD，Sichuan Revotek Co.,Ltd.，UNIV MISSOURI，T&R BIOFAB CO LTD，SICHUAN REVOTEK BIOTECHNOLOGY CO LTD，UNIV OREGON HEALTH&SCIENCE，AGENCY SCIENCE TECH&RES，如圖8所示。

圖8 專利權人（申請人）排名

排名第一的ORGANOVO INC是一家早期生物技術公司，致力于開發和利用高度定制的3D人體組織作為健康和患病人類生物學的動態模型進行藥物開發。該公司的專有技術被用于構建功能性3D人體組織，該3D人體組織模仿了天然人體組織組成、結構、功能和疾病的關鍵方面。Organovo的進步包括特定細胞類型的區室、普遍的細胞間緊密連接和微血管結構的形成。

排名第二的CELLINK AB是一個由企業家、科學家、工程師和3D生物打印領域具有開拓精神的人士組成的團隊。自成立以來，CELLINK就一直致力于再生醫學的發展。為了滿足全世界組織工程和再生醫學以及生物材料研究者的需求，CELLINK在組織工程、生物材料、機器人自動化和用戶需求領域蓄積了豐富的知識和大量的操作方法。2019年，CELLINK宣布與微重力制造專家Made In Space進行戰略合作，標志著CELLINK對在微重力條件下進行3D生物打印的全面承諾，為國際空間站上知識儲備的增長做出了貢獻。

排名第三的ASPECT BIOSYSTEMS LTD將微流控技術和3D生物打印的功能結合起來，以推動醫學研究和生物打印療法的開發，從而挽救生命并讓人們更健康。ASPECT BIOSYSTEMS LTD正在創建針對性的生物打印療法產品，以實現3D生物打印組織改變治愈損傷和疾病的方式。

3 結語

中國3D生物打印技術起步雖晚于國外，但近年來發展迅速，專利申請量已遙遙領先其他國家，但專利質量和影響力相對有限，有關部門應當強化對該領域專利審查的監督和管理，推進該領域專利質量的整體提升。從產業發展看，美國領先優勢明顯，表現在美國企業擁有代表核心技術的高被引專利數量較多，研究與市場需求緊密結合，產業基礎與市場發展相對成熟。國內合作除了在高校、科研院所間展開，還可以增強與企業的合作，加強成果轉化。同時，國內企業可以多與高校、科研院所合作，提升其產品開發、技術升級與市場競爭力。此外，國內機構較多缺乏全球化競爭意識，與國外的領先機構合作較少，國內企業可積極走出國門，拓展國際化合作，進一步提升國際競爭力。

該報告僅從專利信息視角對3D生物打印的全球競爭態勢進行分析，并沒有充分結合該領域的國家政策、相關產業及企業統計數據，因此研究尚存在些許不足。未來可以從政策視角結合產業發展的相關數據對該領域進行深入研究，以進一步發現3D生物打印技術的發展趨勢與競爭格局，為相關企業和部門科學制定專利發展戰略提供參考依據。