尿毒癥患者微炎癥狀態的影響最新研究進展

劉思沂 袁紅伶

摘要：研究表明，尿毒癥不僅是在進行性腎功能衰竭的背景下發生在體內的一系列復雜的細胞和生化反應，而且是由細胞因子引起的以促氧化過程為特征的全身慢性炎癥狀態。不是病原體感染，也不等同于全身性炎癥反應綜合征，患者往往沒有明顯的臨床癥狀，有學者稱之為尿毒癥的“微炎癥反應”，其本質是免疫炎癥。本文探討了尿毒癥與微炎癥狀態之間的關系。

關鍵詞：尿毒癥;微炎癥狀態;影響;研究

【中圖分類號】 ?R692.5【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）13--01

尿毒癥又稱終末期腎病，是腎功能衰竭的嚴重階段，是多種腎臟疾病的常見結局。尿毒癥患者常伴有免疫功能障礙，而微炎細胞因子在免疫網絡中起著非常重要的調節作用，通過免疫反應的改變、代謝紊亂和缺陷等存在于尿毒癥不同階段中，目前臨床認為尿毒癥患者病情進展與微炎癥細胞因子的調控異常以及功能紊亂密切相關[1]。

1尿毒癥患者與微炎癥狀態的關系

微炎癥反應是一種組織損傷誘導的全身反應，受單核細胞中的促炎物質刺激產生促炎細胞因子如白細胞介素（IL）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），產生細胞因子，繼而刺激肝臟，破壞細胞內急性期蛋白的合成。急性期反應蛋白包括正相急性反應蛋白和負相急性反應蛋白，前者在炎癥反應中升高，包括C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、鐵蛋白、補體、α1-酸性糖蛋白、α1-蛋白酶抑制劑、銅藍蛋白等;后者在炎癥反應中降低，包括白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白、轉鐵蛋白等。在尿毒癥患者中，即使沒有明確的感染，也普遍存在慢性炎癥反應。研究表明，在尿毒癥患者中，促炎細胞因子和CRP炎癥標志物水平明顯升高，其在透析治療后更為顯著。一般來說，血液透析患者的CRP水平高于腹膜透析患者。隨后的相關研究表明，如果將CRP炎癥指數參考值設定為3.4mg/l，幾乎75%的尿毒癥患者合并炎癥狀態，即使設定為8mg/l，也有50%的患者出現微炎癥;即便是在尿毒癥早期（GGR>40ml/min），患者的CRP水平高于正常人群，故認為尿毒癥處于微炎癥狀態[2]。

2尿毒癥中的促炎因素

2.1基礎疾病本身

尿毒癥是在各種慢性腎臟疾病的基礎上發生的一種臨床綜合征，由于腎功能緩慢下降而導致腎功能衰竭。其中以慢性腎小球腎炎較為常見，慢性腎炎發生的因素主要是免疫介導的炎癥損傷，即免疫復合物刺激單核細胞產生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子。其中，最重要的是IL-1，相關學者發現在免疫復合物介導的腎炎（IC）腎組織模型中，IL-1mRNA的表達水平是正常對照組的2-3倍。實驗表明，IL-1可以刺激腎小球系膜細胞（GMC）增殖并分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）。對腎臟的病理損害;而IL-1還可以通過激活蛋白酪氨酸激酶（PTKs）上調NF-κB的轉錄活性，進一步增強各種炎癥因子的轉錄和表達，從而引起炎癥瀑布效應。

最近有研究提出，尿毒癥是一種代謝紊亂引起的炎癥性疾病，并且大量的體內實驗證明炎癥是尿毒癥進展所必需的[3]。相關研究通過觀察65名尿毒癥患者尿液和血液中高度敏感的C反應蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子（TNF）水平變化后發現，尿毒癥患者的炎癥指數明顯高于正常人且，尿中TNF水平隨疾病進展而升高，尿白蛋白也與hs-CRP相關（r=0.68，P<0.001）和TNF（r=0.45，P<0.01）呈正相關[4]。

2.2氧化應激

氧化應激（OS）是由強氧化劑和抗氧化劑失衡引起的潛在損傷，尤其是在活性氧（ROS）產生過多的狀態下過度消耗抗氧化物質的不平衡狀態，是患者的共同特征。與尿毒癥。由于ROS是半衰期只有幾秒的反應性物質，因此氧化途徑中的其他物質主要是脂質、蛋白質、碳水化合物、核酸等氧化修飾的產物，如丙二醛、蛋白質的后期氧化產物（AOPP）、增強的糖基化終產物（AGE）、增強的脂氧化終產物（ALE）等，半衰期為數小時至數周，因此這些物質通常用作量化氧化應激水平的標志物在體內。

最近的研究表明，AGEs是一種尿毒癥毒素，可以在體外直接激活培養的單核細胞。通過刺激促炎細胞因子的釋放，誘導單核細胞趨化蛋白的產生，延緩單核細胞凋亡，促進單核細胞/巨噬細胞介導的炎癥反應。相關臨床研究中表明，氧化應激和炎癥標志物相互關聯，并與腎功能衰竭和尿毒癥的程度相關，研究提示，氧化應激可能造成微炎癥狀態，并參與尿毒癥的發生、發展。

2.3炎癥因子清除減少

腎臟可以通過排泄將代謝物排出體外，維持體內環境的穩定，維持正常的生理功能。腎功能下降導致中小型毒素在體內過度滯留，以及在尿毒癥背景下加速蛋白質修飾和/或修飾蛋白質的清除受損，將導致微炎癥狀態進一步惡化，因此腎臟排泄功能與微炎癥直接相關。動物實驗證實，大多數細胞因子在腎臟中失活，腎功能衰竭時其半衰期顯著延長，腎切除小鼠血漿中具有生物活性的TNF和IL-6的半衰期延長。在一項以100名接受透析治療的尿毒癥患者為對象的研究中，發現患者的血清IL-6和CRP水平升高與肌酐清除率（Ccr）呈負相關[5]。隨后，有學者以腎小球濾過率（GFR）作為評估腎功能的標準，將500名尿毒癥患者分為腎功能減退組（GFR>60ml/min）、腎功能不全組（GFR30-60ml/min）和腎功能衰竭組（GFR<30ml/min），采用免疫測定法測定三組患者的CRP水平，顯示分別為12、14和22mg/l，組間數據比較存在顯著差異（P<0.05），提示CRP水平隨著GFR的降低而不斷升高。此外，細胞因子是分子量為5000-30000的中等分子量肽，血透一般不過濾。研究表明，尿毒癥患者的IL-10總體清除率只有正常的1/3，顯示腎臟是機體清除炎性因子的重要通路[6]。92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A

3微炎癥狀態對尿毒癥患者病情的影響

近年來，盡管對尿毒癥毒素的認識不斷加深，血液凈化技術不斷改進，但尿毒癥患者的預后仍不理想。接受治療的尿毒癥患者死亡率仍達25%，其中心血管疾?。–VD）是此類患者最常見的并發癥和最常見的死亡原因，約占尿毒癥患者死亡的50%。

最近的研究表明，除了一些傳統的危險因素（如年齡、性別、家族史、動脈高血壓、吸煙、糖尿病、高脂血癥、肥胖等）外，尿毒癥患者的微炎癥狀態這一非常規危險因素，也可能通過各種機制參與并加速尿毒癥及其并發癥的進展。微炎癥狀況可導致許多臨床并發癥，包括心血管疾病、營養不良、貧血和淀粉樣變性。慢性炎癥可激活多種促炎因子的產生，可導致血管損傷，影響內皮細胞功能和氧化應激，從而加速心腦血管動脈粥樣硬化病變，增加機體分解代謝，降低血清白蛋白合成，加劇營養不良;活化的細胞因子也可引起貧血，其機制包括腸道出血、鐵代謝紊亂、抑制骨髓紅細胞生成和促紅細胞生成素（EPO）生成。此外，一些維持性透析患者的血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平升高，這可能與淀粉樣變性有關。大量實驗動物研究表明，慢性炎癥反應可導致腎小管壁增厚、彈性下降、腎血管硬化的發生和發展，炎癥因子可刺激腎小球系膜細胞增殖。并且腎小球內皮細胞的通透性增加，炎癥也可以促進白細胞的合成，釋放超氧化物和蛋白水解酶，對腎組織造成損害。

4研究展望

綜上所述，在腎功能衰竭早期的尿毒癥患者中，便存在微炎癥狀態，且炎癥通過炎癥介質促進營養不良和動脈粥樣硬化的發展，嚴重影響患者的生活質量和預后。近年來，減少或抑制尿毒癥患者微炎癥狀態的重要性逐漸引起了科學家的關注。研究表明，阿司匹林和一些抗氧化劑如維生素E和維生素C可以降低CRP和IL-6水平，普伐他汀可以有效降低CRP水平和心血管死亡率，ACE抑制劑和ARBs可以降低慢性腎病。改善營養狀況;新的研究表明，貝特類（非諾貝特）還可以通過破壞單核細胞或巨噬細胞、減少血管炎癥和刺激膽固醇外滲來降低動脈粥樣硬化的風險。通過減少血液透析患者的微炎癥狀態來降低心血管疾病的發病率。此外，由于炎癥因子在微炎癥狀態的啟動和維持中起重要作用，因此靶向抗細胞因子療法如抗TNF-α抗體、可溶性TNF-α受體、TNF-α抑制劑和IL-1受體拮抗劑可能是最有希望的治療方法。

參考文獻：

[1] 孔建平，趙園園，韓明月. 血液灌流串聯血液透析濾過對尿毒癥患者微炎癥狀態及鈣磷代謝水平的影響[J]. 臨床醫學工程，2021，28（9）：1163-1164.

[2] 劉金蓮. 高通量血液透析對尿毒癥患者毒素清除效果及微炎癥狀態的影響[J]. 中國保健營養，2021，31（19）：238.

[3] 周進，唐前容，敖利娜. 血液灌流聯合血液透析對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態的影響[J]. 中國老年學雜志，2017，37（16）：4062-4065.

[4] 王莉華，侯晶晶，高永寧，等. Treg/Th17細胞失衡對尿毒癥血液透析患者微炎癥因子及血管鈣化的影響[J]. 中國老年學雜志，2016，36（22）：5691-5692，5693.

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[6] 李丹. 維持性血液透析尿毒癥患者微炎癥狀態與臨床預后的相關性分析[J]. 中國醫藥科學，2020，10（21）：10-13.92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A